203535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-2,3-dikarbonsavak előállítására
1 HU 203 535 B 2 A találmány tárgya eljárás piridin-2,3-dikarbonsavak előállítására. A 0041623 számú európai közrebocsátási iratból új piridin- és kinolin-imidazolinon-származékok, valamint észtereik és sóik váltak ismertté. Ezek között az új vegyűletek között megtalálhatók 5-szubsztituált, 6- szubsztituált és 5,6-szubsztituált-2-(4-izopropü-4- metil-5-oxo-2-imidazolin-2-il)-nikotinsavakis. A 4 518 780 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból olyan eljárás vált ismertté, amellyel herbicid hatású imidazolinfl-nikotinsavszármazékok állíthatók elő. Ennek az eljárásnak a lényege az, hogy egy megfelelően helyettesített 2-karbamoil-nikotinsav-származékot gyűrűzárásnak vetnek alá bázikus körülmények között. Az említett 2-karbamoü-nikotinsav-származékok úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelően helyettesített 2,3-piridin-dikarbonsavhidridet egy megfelelően helyettesített amino-karboxamiddal vagy amido-tiokarboxamiddal reagáltatnak. A kiindulási anyagként használt 2,3-piridin-dikarbonsavhidrideket a megfelelő 2,3-piridin-dikarbonsavakból jól ismert módon, például a 4 439 607 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel elő lehet állítani. Megállapítható ugyanakkor, hogy kedvezőtlen módon a piridin-2,3-dikarbonsavak előállítására ismert irodalmi módszerek száma meglehetősen korlátozott. Például a 3 345 223 vagy 3 150 005 számú német szövetségi köztársaságbeli, 2 193 820 számú francia és 3 829 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, átmeneti fémet tartalmazó .katalizátorokat igénylő, lanolinok oxidálásán alapuló eljárások korlátozott felhasználhatóságúak olyan vonatkozásban, hogy vagy csak helyettesítetlen piridin-2,3-dikarbonsav előállítására, vagy pedig csak olyan vegyűletek előállítására alkalmasak, amelyek nem tartalmaznak olyan helyettesítőket, melyek az oxidáció során szintén oxidálódnak. A (4-metil-kinolin) vonatkozásában fennálló igény az alapja azoknak az első publikációknak, amelyek az alkil-szubsztituált piridin-2,3-dikarbonsavak oxidációs módszerekkel való előállítására vonatkoznak. Hoogeweff, S. és van Dorp. W. A. a Chem. Bér. 13. 1639 szakirodalmi helyen ismertetik, hogy 4-metil-piridin-2,3-dikarbonsav különíthető el, ha lepidint permanganáttal fokozatos oxidálásnak vetnek alá. Utalva Hoogeweff és van Dorp említett munkájára Riedel C. a Chem. Bér. 16. 1609-1616 szakirodalmi helyen javasolta a következő reakciósort: ß-etil-benzokinolin-ß-etü-piridin-2,3-dikarbonsawä oxidálása, kalcium-hidroxid fölött végzett desztillálással dekarboxüezés, a kapott ß-etil-piridin oxidálása ß-piridinkarbonsawá. Ezt a reakciósort az A) reakcióvázlatban mutatjuk be. Ez a módszer alkalmas a karboxilcsoport mint szubsztituens helyzetének azonosítására. Riedel cikkében azt is ismertette, hogy ß-etil-benzokinolin krómsavval végzett oxidálásakor ß-benzokinolin-karbonsav képződik, majd ez utóbbi vegyület további, kálium-permanganáttal bázikus körülmények között végzett oxidálásakor a megfelelő piridin-trikarbonsav képződik. Ennek az eredménynek az alapján Riedel arra a következtetésre jutott, hogy a ß-etil-kinolin és a lepidin viselkedése közötti különbség oka az alkillánc hosszában (etilcsoport, illetve metflcsoport) rejlik. A Riedel által tett megállapítást Doebner, O. és Müler, W. a Chem. Bér. 18. 1640-1646, úgy kommentálják, hogy utalnak Weidel, H. által a Monatshefte F. Chem. 3. 79 szakirodalmi helyen közöltek, melyek szerint „bizonyított, hogy ha a 4-metü-kinolin oxidálását kálium-permanganát helyett krómsavval végezzük, akkor a benzolcsoportot és nem a metücsoportot támadjuk meg.” Doebner és van Miller ráadásul bemutatták, hogy a ß-metü-kinolin krómsavval végzett oxidálásakor a metücsoport is oxidálódik. A Doebner és van Miller által közölt publikációt támasztja továbbá alá az a tény, hogy 3-etü-kinolin bázikus körülmények között kálium-permanganáttal végzett oxidálásakor (a Riedel által ajánlott körülmények ß-benzo-kinolin-karbonsavnak a megfelelő piridintrikarbonsawá való oxidálásához) 6-7%-os hozammal 5-etü-piridin-2,3-dikarbonsav képződik. Apiridingyűrű 4-, 5- és 6-helyzetében helyettesítőket tartalmazó piridin-2,3-dikarbonsavak előállítására alkalmas, a legutóbbi időkben publikált oxidativ módszereket ismertetünk a következőkben. 1. Oakes, V. és Rydon, H. N. a J. Chem. Soc., 4433 - 1956) szakirodalmi helyen leírják az 5-metü-piridindikarbonsav előállítását 8-hidroxi-3-metü-kinolin salétromsavas oxidációjával. A kiindulási anyagot 2- amino-fenol és a-metü-akraldehid Skraup-reakciójában állítják elő. 2. Blank, B. és munkatársai, a J. Med. Chem. 17 (10). 1065 (1974) szakirodalmi helyen a 4-metil-piridin-2,3-dikarbonsav 65%-os hozammal, az 5-metilpiridin-2,3-dikarbonsav 50%-os hozammal és a 6-metil-piridin-2,3-dikarbonsav 57%-os hozammal való előállítását ismertetik a megfelelő 4-, 5- vagy 6-metil- 8-hidroxi-kinolin salétromsavas oxidálása útján, illetve az 5-ldór-piridin-2,3-dikarbonsav 31%-os hozammal való előállítását ismertetik 3-klór-kinolin káliumpermanganáttal való oxidálása útján. Saját vizsgálataink szerint a 3-etil-8-hidroxi-kinolin (előállítható 39%-os hozammal 2-amino-fenolból és 2-etü-akroleinből Skraup-reakcióval) salétromsavas oxidálásakor a fentiekben ismertetett módszerek valamelyikével 40%-os hozammal a 146-147 °C olvadáspontú 5-etil-piridin-2,3-dikarbonsav képződik. 3. A 880 592 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismeretes eljárás helyettesített és helyettesítetlen piridin-2,3-dikarbonsavak előállítására benzazinok, például kinaldin, lepidin, karbosztiril, 8-hidroxi-kinolin és 2-amino-kinolin ozonolízisével, a benzazin sójának képzéséhez elegendő mennyiségű ásványi sav, például salétromsav, kénsav, vagy foszforsav jelenlétében. Saját vizsgálataink szerint a 3-etil-kinolin és a 3- etü-8-hidroxi-kinolin fenti módszerrel végzett ozonolízisekor 25%-os, illetve 60%-os hozammal 5-etil-piridin-2,3-dikarbonsav képződik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
