203532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-alkilészterek előállítására
1 HU 203 532 B 2 mázzá és a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható. A (XIV) általános képletű hidroxi-enaminok észterezését egy szerves bázis, például egy tercier amin és kívánt esetben aprotikus, poláros oldószer jelenlétében mezil-kloriddal végezzük -10 °C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen 0-10 ®C közötti hőmérséklet-tartományban. A tercier amint a megfelelő hőmérsékletre lehűtve célszerűen az előző reakcióból adjuk hozzá, majd a kapott oldathoz 30 perc-10 óra alatt, általában 2-3 óra alatt lassan hozzáadjuk a mezil-kloridot. A (XV) általános képletű mezilén-amin oldódását víz hozzáadásával megszakítjuk és az oldószert a szerves fázisból eltávolítjuk, a mezilén-amin E és Z izomerjeit tartalmazó velegyet további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben, ha azonban a mezilén-amint halogén-enaminná történő átalakítás nélkül közvetlenül cildizáljuk, akkor előnyös a tisztítás elvégzése. A találmány szerinti b) eljárás tehát a (XV) általános képletű mezilén-aminoknak a (XVII) általános képletű 3-alkoxi-karbonü-2-pirrolidinilidén-karbonsav-alkü-észterekké történő ciklizálását az a) lépéshez hasonló módon folytatjuk le, azonban általában több bázist, így például a mezüén-aminra számítva egészen 6 ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk és a reakciót erőteljesebb körülmények között, így magasabb hőmérsékleten, például a visszafolyás hőmérsékletén és hosszabb idő alatt folytatjuk le. A bázis és oldószer elegyeként előnyösen vizes nátrium-hidroxid-oldat és diklór-metán elegyét alkalmazzuk fázis-transzfer katalizátor jelenlétében. így termékként a megfelelő (XVH) általános képletű vegyületet kapjuk. A találmány szerinti eljárást, valamint a kiindulási vegyületek előállítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 3-(2-Bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása - a) eljárásváltozat A) 12,35 g (60 mmól) 2-bróm-etil-amin-hidrobromidot szobahőmérsékleten (20 °C-on), keverés közben 30 ml vízben oldunk, majd 10,0 g (57 mmól) acetondikarbonsav-dimetil-észtert adunk hozzá. 5-10 perc elteltével 14,35 g (175 mmól) szüárd, vízmentes nátrium-acetátot adunk hozzá és a keverést folytatjuk. Mintegy 80 perc múlva megkezdődik a 3-(2-brómetil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észter kicsapódása, az oldatot szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keverjük. Ezt követően a sűrű szuszpenziót 20 ml hideg vízzel hígítjuk, 30 percig 0-5 °C-on tartjuk, majd szűrjük, a csapadékot 50 ml 0-5 °C-os hideg vízzel mossuk és tömegállandóságig szárítjuk. Termékként 13,9 g 3-(2-bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér, szüárd anyag alakjában. Hozam: 86%. Op.: 71-72 °C. NMR (CDC13): 8:8,80 (1H, széles s); 4,60 (1H, s); 3,85 (3H, s); 3,77 (3H, s); 3,35-3,72 (4H, széles m); 3,25 (2H,s). B) A 2-bróm-etü-amin-hidrobromid helyett 7,0 g (60 mmól) 2-ldór-etil-amin-hidroklorid alkalmazásával az A) szakasz szerinti eljárással 10,8 g 3-(2-klóretü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észtert kapunk fehér, szüárd anyag alakjában. Hozam: 80%. Op.: 75-76 6C. NMR (CDCI3): 8:8,80 (1H, széles s); 4,60 (1H, s); 3,75 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,60 (4H, m); 3,27 (2H,s). C) E példa A) vagy B) szakasza szerint járunk el, azonban az aceton-dikarbonsav-dimetü-észter helyett az alábbi kiindulási vegyületeket alkalmazzuk: aceton-dikarbonsav-dietil-észter, aceton-dikarbonsav-dipropü-észter, acetoon-dikarbonsav-di(izopropü)-észter, aceton-dikarbonsav-di(terc-butü)-észtervagy aceton-dikarbonsav-dihexil-észter, így az alábbi termékeket kapjuk: 3-(2-bróm-etU-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietü-észter 3-(2-bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észter, 3-(2-bróm-etü-amino)-2-pentén-di(izopropü)-ész-^ tér, 3-(2-bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsavdi(terc-butü)-észter, ^ 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di-1jr hexil-észter, 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di-|s etü-észter, 3-(2-bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsavdi- ^ propü-észter, 3-(2-bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav- , di(izopropil)-észter, 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsavdi(terc-butü)-észter, 3-(2-klór-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsavdihexil-észter. 2. példa 3-(2-bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di metü-észter előáüítása - b) eljárásváltozat A) 196,1 g (1,13 mól) aceton-dikarbonsav-dimetilésztert, egy keverővei és hőmérővel, a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott víz-extrahálóval és egy adagolótölcsérrel eüátott 3 literes, háromnyakú lombikba teszünk, majd a lombikot nitrogéngázzal átöblítjük. A víz-extrahálót megtöltjük diklór-metánnal és 800 ml diklór-metán t adunk a lombikba. Az adagolótölcséren keresztül 10 percig 68,8 g (1,13 mól) amino-etanolt csepegtetünk a lombikba és az elegyet 30 °C-ra melegítjük, majd visszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nagyon kevés dikarboxilát marad vissza és a víz-extraktorban 20 ml víz gyűlik össze. A 3 -(2-hidroxi-etfl-amino)-2-pentén-dflcarbonsavdimetü-észter oldatát 0 °C-ra hűtjük és egy adagban 170,6 g, 235 ml (1,69 mól) trietü-amint adunk hozzá. Ezután 3,75 óra alatt 168,8 g (1,47 mól) metánszulfonü-kloridot csepegtetünk a tölcséren keresztül a lombikba, a hőmérséklet közben 5-7 °C-ra emelkedik. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
