203530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tio-szubsztituált aromás alkohol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 530 B 2 A találmány tárgya eljárás tio-szubsztituált aromás alkoholszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 2 144 422 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban (A) általános képletnek megfelelő tio-szubsztituált aromás alkohol-származékokat ímakle -aképletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése különböző csoport, és R1 jelentése 5-30 szénatomos szénhidrogéncsoport. Az említett vegyületek antagonista hatásúak leukotrién receptorokra és előnyösen alkalmazhatók allergiás megbetegedések esetében. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítunk elő - a képletben R1 jelentése trifluor-metil vagy 6-10 szénatomos perfluorozott-alkilcsoport X jelentése 4-16 szénatomos alkadiénüéncsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely karboxicsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonü-, vagy tetrazolücsoporttal szubsztituálva van, R3 jelentése tetrazolü- vagy trifenil-metü-tetrazolücsoport. A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítási eljárása is.- A fenti, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem védett formában a farmakológiai vizsgálatok alapján kimutatva, antagonista hatásúak a leukotrién receptorokra és ennek alapján előnyösen alkalmazhatók allergia, valamint ezzel kapcsolatos megbetegedések esetében. X jelentésében 6-15 szénatomot tartalmazó alkadiénilén-csoport lehet egyenes- vagy elágazóláncú, előnyösen azonban egyenesláncú. Az X alkadiénilén-csoport két kettőskötést tartalmaz, amelyek előnyösen a 3,5 helyzetben helyezkednek el. Ezt a csoportot például a következő általános képlettel írjuk le: -ZCH=CHCH=CH-, amely képletben Z jelentése -(CH2)X csoport, amelyben x jelentése 3-10 közötti egész szám, vagy Z lehet még a következő képletű csoport is: -(CH2)yCH=CH-CH2- CH=CH-, amelyben y értéke 0-6. A fenti képletben x előnyösen 7-10 és y előnyösen 2-5 értékű. Y jelentései közül különösen előnyös a -(CH2)8 csoport és a -(CH2)4CH=CH-CH2=CH-csoport, amely az alábbi X értékeknek felel meg:-(CH^gOH-CHCH-CH-(CH2)4CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH=CH-CHA kettős kötések jelenléte miatt a fenti csoportok cisz-transz izomer formákban fordulnak elő. Ezeket az izomer-csoportokat az X’, X” és X’” képletekkel jelölhetjük. Ha R2 jelentése szubsztituált 1 -4 szénatomos alldlcsoport, az előnyösen -(CH2)ZR6 általános képletű csoport, amelyben z jelentése 1 és 4 közötti szám, előnyösen 2-4, és az alkilén-csoport lehet egyenes- vagy elágazóláncú, és R6 jelentése karboxil- vagy tetrazolücsoport. így R2 előnyös jelentései a -(CH2)2COOH és az a) képletű csoport. AzR3 előnyösen lH-tetrazol-5-ü-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös csoportot képeznek az I’ általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése -(CH2)X-CH=CHCH=CH- képletű csoport, amelyben x jelentése 6-10 közötti szám és Z jelentése 2 és 4 közötti szám, R6 jelentése karboxil-vagy tetrazolü-csoport, R3 jelentése tetrazolü-csoport. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek előállítása során védőcsoportokra van szükség, védőcsoportként bármely ismert védőcsoportot alkalmazhatunk. Karboxü-védőcsoportként legáltalánosabban észterképző csoportokat alkalmazunk. Az ilyen csoportok általában könnyen hidrolizálható csoportok, így például aril-metü-, halogén-alkil-, trialkü-xüü-, alkü- és alkenü-csoportok. A legelőnyösebb védett karboxil csoport a 2-5 szénatomos alkoxi-karbonücsoport. További karboxü-védőcsoportokat ismertetnek például a következő irodalmi helyen: E. Hasiam: Protective Groups in Organic Chemistry, 5. fejezet. Szükség lehet továbbá a tetrazolü-csoportok védésére is az előállítási eljárás során, erre a célra előnyösen például tritü-csoportot alkalmazunk, amelyeket előnyösen a reakció során a megfelelő halogeniddel bázis jelenlétében alakítunk ki, így például a tetrazolü-reagenst tritü-kloriddal reagáltatjuk trietü-amin jelenlétében. Amennyiben az (I) általános képletű vegyület savascsoportot tartalmaz, bázisos addíciós sók állíthatók elő belőle. Ilyen sók előállításához például ammónium-hidroxidot, alkálifém vagy alkáli földfém-hidroxidokat, vagy -karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat alkalmazunk, de alifás és aromás aminok, alifás diaminok vagy hidroxi-alkü-aminok is felhasználhatók. Előnyösen alkalmazhatók például a következő bázisok: ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálcium-hidroxid, mctüamin, dietü-amin, etilén-diamin, ciklohexin-amin és etanol-amin. Különösen előnyösek a kálium- és nátrium-sók, de a találmány oltalmi körébe tartozik bármely egyéb, gyógyászatilag nem elfogadható só előállítása is. Ezen sókat általában azonosításhoz, fizikai állandók meghatározásához vagy a szabad vegyület tisztításához alkalmazzuk. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek bázikus csoportokat tartalmaznak, a vegyületekből savaddíciós sók is előállíthatok. A savaddíciós sók előállításához általában nem toxikus, szervetlen vagy szerves savakat alkalmazunk, így például valamely következő savat: sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, továbbá alifás mono- és dikarbonsavat, fenil-csoporttal szubsztituált alkánsavak, hidroxi-alkánsavak, aromás savak, valamint alifás és aromás szulfonsavak. Az (I) általános képletű vegyületekben a hidroxü- és SR2 csoportot viselő szénatom, királis szénatom, ennek megfelelően a vegyületek a következő sztereoizomer formákban fordulhatnak elő: R,R; S,S; R,S és S,R, amelyek közül különösen előnyös sztereoizomer forma az IS, 2R forma. A különböző szubsztituensektől függően természetesen más királis centrumok is elő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
