203529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-etil-amin-származékok előállítására
1 HU 203 529 B 2 5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etü-amino]-etü}-2-metoxi-benzolszulfonamid, 5-{3-[2-(5-fluor-2-inetoxi-fenoxi)-etü-amino]propü}-2-metoxi-benzolszulfonamid, 5-{4-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etü-amino]-butil}-2-metoxi-benzolszulfonamid, 5-{2-[2-(5-fluor-2-n-propoxi-fenoxi)-etü-amino]propfl}-2-metoxi-N,N-dimetü-benzolszulfonamid, 5-{2-[2-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etü-amino]propU}-2-metoxi-N-n-butü-N-metü-benzolszulfonamid, 5-{2-[2-(2-etoxi-4-fluor-fenoxi)-etü-amino]-butil}-2-n-propoxi-beiizolszulfonamid, 5-{2-{2-(2-etoxi-3-fluor-fenoxi)-etü-amino]-propü}-2-n-propoxi-benzolszulfonamid, 5-{3-[2-(5-fluor-2-n-propoxi-fenoxi)-etU-amino]propü}-2-metoxi-N,N-dimetü-benzolszulfonamid, 5-{2-[2-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-etfl-amino]-etü}-2-metoxi-N-n-butü-N-metü-benzolszulfonamid, l-[[5-{2-[2-(2-etoxi-4-fluor-fenoxi)-etU-amino]propü}-2-metoxi-fenil]-szulfonil]-pirrolidin, l-[[5-{2-[2-(2-n-butoxi-4-fluor-fenoxi)-etU-amino]-propil}-2-metoxi-fenil]-szulfonil]-piperidin, 5-{2-[2-(5-fluor-2-n-propoxi-fenoxi)-etü-amino]proporü}-2-metoxi-N-metil-benzokzulfonamid. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói például az ásványi savakkal képezett sók, így a hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, hidrogén-jodidok, nitrátok, szulfátok, foszfátok, metafoszfátok és hasonlók és a szerves savakkal képezett sók, így az acetátok, maleátok, fumarátok, citrátok, szukcinátok, malátok, tartarátok, laktátok, malonátok, propionátok, a mandulasav sói, ptoluolszulfonátok, metánszulf onátok, DL-10-kámforszulfonátok, glükonátok és hasonlók. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak azok a vegyületek is, amelyek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Ezek a vegyületek optikailag aktív formában lehetnek jelen. Ezért valamennyi racemát és R- és S-optikai izomer a találmány oltalmi körébe tartozik. Az új, (I) általános képletű fenoxi-etil-amin-származékokat a találmány szerint különböző eljárásokkal állíthatjuk elő. Az első, a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű fenoxi-etü-amint - a képletben R5 a fenti jelentésű - egy (ül) általános képletű karbonüvegyülettel - a képletben Rj, R2, R3, R4 és n a fenti jelentésűek - oldószer jelenlétében reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet hidrogénezzük vagy redukálószerrel kezeljük Az eljárásban alkalmazott oldószer bármilyen fajta, a reakciót nem gátló oldószer lehet. Ilyen használható oldószerek például a metanol, etanol, n-butanol, éter, tetrahidrofurán és hasonlók A fenti reakcióban redukálószerként használható például a nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, lítium-alumínium-hidrid és hasonlók A hidrogénezést légköri vagy ennél nagyobb nyomáson kell végezni. Katalizátorként használható például palládium/szén, platina-oxid, Raney-nikkel és hasonlók. A reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük A (II) általános képletű, fluoratomot tartalmazó fenoxi-etü-aminok új vegyületek és fontos köztitermékek az (I) általános képletű vegyületek előállításához. A (II) általános képletű vegyületeket az [A] reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, a képletekben X halogénatomot és Rs a fenti jelentésű. A reakcióvázlat szerint egy (IV) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, így dimetü-szulfoxidban, N,N-dimetü-fonnamidban, toluolban, stb. bázis, így piridin, trietil-amin, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, stb. jelenlétében etüén-halogeniddel vagy etüén-klór-halogeniddel reagáltatunk, így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk; vagy egy (TV) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, így dimetü-szulfoxidban, NJ4- dimetü-formamidban, toluolban, stb., bázis, így kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, stb. jelenlétében etüén-karbonáttal vagy etüén-klórhidrinnel reagáltatunk, így egy (V) általános képletű vegyületet kapunk, majd ezt a vegyületet adott esetben szerves oldószer, így kloroform, benzol, toluol stb. jelenlétében halogénezőszerrel, így szulfinü-kloriddal, foszfor-triklorid-oxiddal, foszfor-pentakloriddal, szulfinü-bromiddal, trifenü-foszfin-dibromiddal stb. kezeljük, s így kapjuk a (VI) általános képletű vegyületet. A (VI) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, így N,N-dimetil-formamidban, dimetü-szúlfoxidban, toluolban, stb., bázis, így kálium-karbonát, nátrium-karbonát, stb. jelenlétében ftálimiddel reagáltatjuk, így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk és ezt a vegyületet vizes lúggal, így nátriumhidroxiddal, kálium-hidroxiddal, stb. hidrolizáljuk vagy szerves oldószerben, így metanolban, etanolban, stb. hidrazinnal kezeljük, így kapjuk a megfelelő (II) általános képletű vegyületet. Valamennyi fenti reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük. A (ül) általános képletű karbonüvegyületek közül a legtöbb új vegyület, amelyek a [B] reakcióvázlat szerint állíthatók elő; a képletekben Rj, R2, R3, R4 és n a fenti jelentésűek. Az előállítás részleteit a referenciapéldák szemléltetik. Egy második, b) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (Vili) általános képletű fenoxi-acetaldehidet - a képletben R5 a fenti jelentésű - oldószer jelenlétében egy (IX) általános képletű amin-származékkal - a képletben Rj, R2, R3.R4 és n a fenti jelentésűek - vagy egy üyen optika- Uag aktív amin-származékkal reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet hidrogénezzük vagy redukálószerrel kezeljük. Az eljárásban alkalmazott oldószer bármüyen fajta oldószer lehet, amely a reakciót nem gátolja. Ilyen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
