203525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-glicin-klorid só előállítására
1 HU 203 525 B 2 Az (I) képletű fenü-glicin-klorid só ismert intermedierje különböző ß-laktäm-antibiotikumoknak. Ezek 6- amino-penicülán-sawal (Ampicillin) 7-amino-cefalosporán-sawal (Cephaglycin, Cefatrizin állíthatók elő. A fenü-glicin-kloridok. előállítására ismert [Bér 382914 (190%)] az aminosav-kloridok általános előállítási módszere. Az aminosavat kristályosítással előkészítették, majd acetilklorid oldószerben foszforpentakloriddal reagáltatták. A termelések alacsonyak voltak - például glicin esetében 53%. A módszert (Chem. Soc. 76 (1954) 1382.továbbfejlesztették, és a kellemetlen maró hatású acetilklorid oldószer helyett széntetrakloridot alkalmazva a termelést javították - glicin esetében 75-80%-ra. Mivel az a-amino-fenil-ecetsav és a foszfor-pentaklorid az alkalmazott oldószerben oldhatatlanok, heterogén reakcióban alakulnak át az ugyancsak oldhatatlan a-amino-fenü-acetü-kloridokká; ezért az átalakulási reakció nem tökéletes, a tennék szennyezett és a termelések ipari szempontból nem kielégítőek. Más ismert eljárás szerint diklór-metánban szuszpendálták a fenü-glicint és száraz sósav-gázzal az aminosav sósav sóját képezték, ezáltal védve az aminocsoportot [Org. Chem. 31 (3) 897-99 (1966)]. Finom eloszlású kiindulási anyagot biztosítottak, majd beadagolták a foszfor pentakloridot. A heterogén reakció így kedvezőbb körülmények között vezethető le és jelentősen jobb termelés érhető el. Az eljárás hátránya, hogy száraz sósav-gáz bevezetését igényli, ami költséges és nehézkes művelet. További hátrány, hogy mivel az aminosav-sósavsó kialakítása is heterogén reakció, az eljárás reprodukálhatósága és a termék minősége erősen ingadozik. Ennek az eljárásnak kinetikájával foglalkozik G. Philipp közleménye a Chemische Technik 31 (2) 68- 69. (1979) alatt. Az aminosav-kloridok előállítására új eljárás szerint az aminosavakból foszgénnel dioxánban N-karboxi-anhidrideket képeztek, majd az oldatot gondosan szárított sósav-gázzal kezelték, amikor az aminosav-klorid-hidrokloridok kristályosán kiváltak. [(Helv. Chim. 38 1525-28 (1956)]. Az eljárás tiszta termékeket eredményezett, de súlyos hátrányok árán. A foszgén gáz erősen mérgező tulajdonsága miatt ipari alkalmazása szigorú feltételekhez kötött. Hátrány a száraz sósav-gáz igény is. Az eljárás termelése viszonylag alacsony, kb. 60 t%. A foszgén felesleget ki kell nyerni a reakióelegyből, mivel az N-karboxi-andhidrid foszgén jelenlétében nem stabil és relatíve erőteljes körülmények között 60-80 °C-on kell dolgozni, ami a termelés és a termék minőségének romlását okozza (2 364 192 sz. és 2500386 sz. NSZK-beli, 3923418 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). További lehetőség a szabad fenü-glicin foszfor-pentakloriddal, majd sósav-gázzal való reagáltatása (J. Org. Chem. 31 898,39086 sz európai és 1241844 sz. brit szabadalmi leírás). Az így előállított termék azonban olyan rossz fizikai tulajdonságokkal rendelkezik, hogy nagyipari termelésre alkalmatlan (a 2537235 sz. NSZK-beli közzétételi irat szerint). Aproblémák elhárítására ajánlották fenil-glicin reagáltatását aktivált foszfor-oxi-klorid és foszfor-pentaldorid keverékével, aktivátorként víz, vizes sósav vagy szerves sav alkalmazásával. Ezt az eljárást azonban nagyobb méretekben nem sikerült megfelelő minőségű termék előállítására alkalmazni (183548 sz. magyar szabadalmi leírás). A 84611 sz. európai leírásban ismertetett módszer szerint a p-hidroxifenü-glicü-kloridot a megfelelő aminosavnak p-toluol-szulfonsawal és tionilkloriddal való reagáltatásával diklórmetánban állítják elő- Az apoláros oldószerrel képezett heterogén rendszer hátránya, hogy sem a klórozandó anyagot, sem a klórozott terméket egyáltalán nem oldja. Ezért az így előállított savklorid mindig zárványos. Heterogén fázisban kétféle sav jelenlétében kétféle ammóniumsó is képződhet, a termék így nem egységes, keverék. Találmányunk tárgya eljárás (I) képletű fenil-glicin-klorid só előállítására (II) képletű fenil-glicin-só klórozásával, oly módon, hogy (II) képletű fenü-glicinsót (ül) általános képletű sav-kloriddal dimetü-formamid jelenlétében reagáltatunk, majd a terméket - adott esetben szolvát formájában - kristályosán izoláljuk a reakcióelegyből. Ebben a leírásban az általános képletekben a változó szubsztituens jelentése mindig a következő:- R jelentése CC13-, CF3- vagy ldór-karbonü-csoport. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy megfelelően erős savak kloridjait - és üyenek a (Hl) általános képlettel jellemzettek - alkalamazva, dimetü-formamid jelenlétében homogén cserebomlási reakció valósítható meg 20-30 °C reakcióhőmérséklet alkalmazásával. A homogén reakcióeleggyel megszűnnek mindazok a hátrányok, amelyek a korábbi eljárások során főleg a heterogén reakció következményei voltak. A reakció jó kitermeléssel, homogén folyékony fázisban játszódik le, s kiváltásához elégséges a sav-klorid ekvimoláris, vagy annál kisebb mennyisége. A tennék kristályosítása előtt a reakcióelegyhez előnyösen különböző oldószereket adagolunk, s ettől függően hemi-szolvatált vagy szolvátmentes terméket kapunk. Például dioxános, acetonitrües közegben az előbbi butilacetát jelenlétében pedig az utóbbit kapjuk A termék tökéletesebb leválását elősegíthetjük azáltal, hogy a reakcióközeget az alábbi oldószerek valamelyikével meghígítjuk: diklór-metán, diklór-etán, kloroform, benzol, n-hexán, etilacetát éter. Találmányunk megvalósításának egyik módja, amikor az aminosav sósavas sóját a krsitályosodást segítő oldószerek valamelyikében (dioxán, acetonitril, butilacetát) sósav-gáz bevezetésével képezzük s a kapott szuszpenzióhoz adjuk a dimetil-formamidban oldott sav-kloridot. A reaktánsok összeöntése után 10- 30 perc alatt 20-30 °C-on lejátszódik a reakció, s a termék kristályosodása is megindul. Ezt hűtéssel és a terméket nem oldó oldószerek adagolásával segíthetjük elő. 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
