203515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kalkonszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 515 B

2

mentes acetonban, majd hozzáadunk 32,6 g vízmentes kálium-karbonátot, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez adunk 17,3 g alfa-brómmetü-acetátot, és az elegyet 1 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet híg sósav-oldattal semlegesítjük, etU-acetáttal extraháljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. így

37,0 g (94,6% kitermelés) színtelen kristályt kapunk. A termék l-(2-hidroxi-4-metoxi-3-izopentfl-fenfl)-3- [4-(metoxi-karbonü-metoxi)-fenil]-l-propanon. IR-spektrum v*®rx cm-1:

2948, 2904, 2860, 1776, 1736, 1628, 1586, 1516, 1500, 1460, 1434, 1418, 1386, 1370, 1316, 1300, 1290, 1274,1242, 1222,1184, 1132, 1098, 1082, 1064,1042,1012,834,794,628 NMR-spektrum (8 ppm CDG3-ban):

0,94 (6H, d, J - 6,8 Hz),

1,31-1,42 (2H,m),

1,52-1,59 (lH,m),

2,64 (2H, t, J - 7,8 Hz),

3,02 (2H, t, J - 7,8 Hz),

3,20 (2H, t, J - 7,8 Hz),

3,80 (3H,s), 3,86 (3H,s),

4.61 (2H,s),

6,41 (lH,d,J»9,3Hz),

6,84 (2H, d, J - 8,8 Hz),

7,16 (2H, d, J - 8,8 Hz),

7,58 (1H, d, J - 9,3 Hz),

12,76 (1H, s, D20 hozzáadásra eltűnik) Tömegspektrum:

M/Z (%) 414 (M+, 27),

358 (14), 357 (12),

221 (65), 192 (43),

180(11), 179(100),

165 (15), 121 (14),

146(15)

20,6 g l-(2-hidroxi-4-metoxi-3-izopentü-fenü)-3- [(4-metoxi-karbonü-metoxi)-fenü]-l-propanont feloldunk 100 ml metanolban, és hozzáadunk 100 ml 5%os vizes kálium-hidroxid oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet híg sósavoldattal megsavanyítjuk, a keletkezett csapadékot leszűrjük és benzolból átkristályosítjuk. így 15,2 g színtelen zagyot kapunk. A termék l-(2-hidroxi-4-metoxi-3-izopentflfenil)-3-[(4-karboxi-metoxi)-fenü]-2-propanon.

Op.: 193-194 °C.

IR-spektrum v*®rx cm-1:

3416, 2948, 2864, 1696, 1632, 1514, 1500, 1462, 1420, 1384, 1366, 1320, 1276, 1226, 1188, 1134, 1100,1064,918,884,826,790,706 NMR-spektrum (5 ppm aceton-d6+CD3OD-ban):

0,93 (6H, d, J - 6,4 Hz),

1,35 (2H, m), 1,55 (1H, m),

2,63 (2H,m),

2,96 (2H, t, J = 7,8 Hz),

3,30 (2H, t, J - 7,8 Hz),

3,9 l(3H,s), 4,48 (2H,s),

6.62 (1H, d,J-8,8Hz),

6,87 (2H, d, J - 8,8 Hz),

7.20 (2H, d, J - 8,8 Hz),

7,84 (1H, d,J = 8,8Hz)

Tömegspektrum:

M/Z (%) 400 (M+, 27),

344 (13), 343 (16),

221 (70), 179 (18),

178(33), 165(100),

107(50)

A 4. példát a D reakcióvázlattal szemléltetjük.

(Bn jelentése benzilcsoport, amelyet a többi reakcióvázlatban is így jelölünk.)

5. példa

9.0 g 2’-hidroxi-4’,6,-dimetoxi-3’-(3-metU-2-butenü)-acetofenon (3. referenciapélda) és 10,4 g 3-metoxi-4-metoxi-metoxi-benzaldehid (20. referenciapélda) keverékét szuszpendálunk 150 ml etanolban, majd a szuszpenzióhoz adunk telített etanolos kálium-hidroxid oldatot, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet híg sósav oldattal semlegesítjük, miközben az elegyet hűtjük. A kivált szüárd csapadékot szűrjük, etil-acetáttal hexánból átkristályosítjuk. így narancsvörös kristályt kapunk.

Kitermelés: 53%.

A termék 2’-hidroxi-3,4\6’-trimetoxi-4-metoximetoxi-3 ’-(3-metü-2-butenil)-kalkon.

Op.: 125,5-127 °C.

IR-spektrum v*®x cm"1:

2908, 1626, 1586, 1560, 1504, 1466, 1422, 1316, 1258,1222,1204,1158,1134,1120,1090,976 NMR-spektrum (6 ppm CDCl3-ban):

1,67 (3H,s), 1,78 (3H,s),

3,29 (2H, d, J = 7,1 Hz),

3,52 (3H.s), 3,90 (3H,s),

3,93 (6H,s),

5.20 (1H, m, J = 1,0,7,1 Hz),

5,27 (2H,s), 5,99 (lH,s),

7,12 (1H, brs, J = 2Hz),

,7,15 (1H, dd, J -1,4,9,5 Hz),

7,15 (1H, d,J=9,5Hz),

7,70 (lH,d,J = 15,6 Hz),

7,79 (lH,d,J-15,4 Hz).

Tömegspektrum:

M/Z (%) 442 (M+, 63),

399 (43), 387 (19),

313 (10), 293 (31),

261 (17), 284 (17),

193 (78), 45 (100)

7.0 g 2’-hidroxi-3,4’,6’-trimetoxi-4-metoxi-metoxi-3’-(3-metü-2-butenü)-kalkont feloldunk etil-acetátban, majd hozzáadunk 1,0 g 5% palládium/szén etil-acetátos oldatát, a palládium/szén katalizátorra előzetesen hidrogént abszorbeáltattunk. A reakcióelegyet hidrogéngáz atmoszférában erőteljesen keverjük. Az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük, majd palládium/szén katalizátort Celittel eltávolítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterben feloldjuk, és hexánból átkristályosítjuk, így 6,2 g (92% kitermelés) fehér szilárd anyagot ka-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

17