203481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás javított oldékonyságú gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 481 B 2 7. Táblázat Diacerein/crospovidon 1:3 t/t arányú tennék oldódási sebessége Idő Diacerein koncentráció (jig/nil)-ben Összehasonlító Találmány szerinti készítmény készítmény F példa szerint 9. példa szerint 1 perc 9,78 9,08 3 perc 13,64 16,55 5 perc 15,27 19,86 10 perc 17,08 23,00 15 perc 18,26 24,97 30 perc 19,47 26,26 45 perc 21,95 26,25 60 perc 23,01 26,30 8. Táblázat Megestrol-acetát/crospovidon 1:3 t/t arányú termék oldódási sebessége Idő Megestrol-acetát koncentráció (pg/ml)-ben Összehasonlító Találmány szerinti készítmény készítmény G példa szerint 10. példa szerint 10 perc 0,0239 0,0397 20 perc 0,0438 0,0628 30 perc 0,0714 0,0934 45 perc 0,0891 0,1160 60 perc 0,1091 0,1382 90 perc 0,1620 0,1766 120 perc 0,1838 0,1927 9. Táblázat Nifedipin/crospovidon 1:3 t/t arányú termék oldódási sebessége Idő Nifedipin koncentráció (pg/ml)-ben Összehasonlító Találmány szerinti készítmény készítmény 11. 12. 13. H példa szerint példa szerint 5 perc 1,78 1,82 3,71 4,03 10 perc 2,44 2,12 4,22 4,39 15 perc 2,80 2,54 4,46 4,23 30 perc 3,54 3,20 4,69 4,47 60 perc 4,15 4,26 4,82 4,73 90 perc 4,56 4,70 5,03 4,91 Differenciál kalorimetriás vizsgálatok A találmány szerinti eljárással előállított termékekre jellemző, hogy nagy energiájú kristályos állapotban vannak, vagyis a hatóanyagok olvadáspontja alacsonyabb, mint a kiindulási anyagként használt hatóanyag olvadáspontja. Ez az olvadáspontcsökkenés annak tulajdonítható, hogy a hatóanyag igen kisméretű kristályokat képez, a kristályok mérete a nanométeres dimenzióba esik (úgynevezett nanokristályokat képeznek). A találmány szerinti eljárással előállított termékek termoanalitikus vizsgálatának eredményeit a 10. táblázat foglalja össze. A vizsgálatokhoz TA 3000 Mettlerféle (Svájc) differenciális kalorimétert használtunk; nitrogénáramlás közben a melegítés sebessége 10 "C/perc volt. A10. táblázatban összehasonlító anyagok vizsgálati eredményei is találhatók; e célra ismert módszerrel előállított anyagot használtunk. All. táblázat a kristályos hatóanyagok termoanalitikus tulajdonságait foglalja össze. Az összehasonlító vizsgálatok adatait elemezve azt tapasztaljuk, hogy a találmány szerinti eljárással, az oldószeres kezeléssel aktivált, polimerre felvitt hatóanyagok esetében a hatóanyag- kristályok lényegesen alacsonyabb olvadáspontot mutatnak, mint a hatóanyag maga. Az ismert módon előállított, polimerre inkorporált hatóanyag esetében a hatóanyag olvadáspontja nem mutat változást. Griseofulvin/crospovidon esetében 13-30 *C-os olvadáspont csökkenés, a nifedipin/crospovidon terméknél 20 *C olvadáspont csökkenés, a diacerein/crospovidon terméknél 40-50 *C olvadáspontcsökkenés mutatható ki. Az olvadáspontcsökkenés arra utal, hogy a hatóanyag-kristályok magasabb energiaállapotban vannak, mint a kiinduláshoz használt hatóanyag, ez az energianövekedés az oldékonyság javulásához vezet Azt is megállapítottuk, hogy az olvadáspontcsökkenés az igen finom, nanoméretű hatóanyag-kristályok képződésének tulajdonítható. Következésképpen, a találmány szerinti eljárással előállított termékek javított oldékonysággal rendelkeznek, ezért a szervezet számára jobban hozzáférhetőek, mint az ismert módon előállított készítmények esetében. 10. Táblázat Differenciál kalorimetriás vizsgálatok eredményei Termális jellemzők Op. CQ Olvadási hő A példa* csak egy csúcs 219,0 7,8 J/g B példa* csak egy csúcs 220,3 19,2 J/g 1. példab csak egy csúcs 194,2 44,2 J/g Griseofulvin/crospovidon 1:5 t/t rendszer 2. példab 2 csúcs 191,7 3,03 J/g 220,2 6,6 J/g 3. példab 2 csúcs 196,8 107,3 J/g 4. példab 2 csúcs 198,8 45,6 J/g 220,8 8,8 J/g Griseofulvin/crospovidon 1:3 t/t rendszer. C példa* nincs csúcs-5. példab csak egy csúcs 207,0 78,6 g Nifedipin/crospovidon 1:5 t/t rendszer H példa* nincs csúcs-11. példab csak egy csúcs 154,3 41,4 J/g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
