203481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás javított oldékonyságú gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 481 B 2 A találmány tárgya eljárás javított oldékonyságú gyógyszerkészítmények előállítására. Számos esetben azt tapasztalhatjuk, hogy az orálisan beadott gyógyászati készítmények rosszul abszorbeálódnak, s ezért a hatóanyag alacsony koncentrációban jelentkezik a vérben; továbbá az abszorpciós készség anyagonként igen eltérd. Igen gyakran ezek a problémák a gyógyszer rossz vízoldékonysága, illetőleg nem megfeleld nedvesedd képessége miatt lépnek fel. E hátrányos tulajdonságokon mikronizálással vagy felületaktív anyagok hozzáadásával igyekeztek javítani, azonban csekély eredménnyel. Ismeretes, hogy keresztkötéses polimerek alkalmazásával a rosszul oldódó gyógyászati hatóanyagok oldékonysága javítható. Erre a célra vízben duzzadó, de nem oldódó polimereket használnak. Lippold B. és társai (26 34 004. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) olyan megoldást szabadalmaztattak, amelynek értelmében a fent említett polimerrel elegyítik a gyógyászati hatóanyag oldatát, majd a kapott elegyet szárítják. Ezzel a megoldással javítható volt a difenil- hidantoin, a tolbutamid és a griseofulvin oldékonysága. A 33 20 583 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban szulfonil-karbamidszármazékok oldékonyságának javításával foglalkoznak. Nevezett vegyületeket vízben oldhatatlan segédanyagban, így crospovidonban [keresztkötéses poli(vinil-pinrolidon)] inkorporálják; e művelethez vízold- ható polimereket, így lineáris poli(vinil-pirrolidon)-oldatot alkalmaznak. A 78 430. számú európai szabadalmi bejelentésben dihidro-piridin-származékok abszorpcióját javítják oly módon, hogy e vegyületeket crospovidon és poh(vinilpirrolidon) elegyén abszorbeáltatják. A 87 00 738 számú dél-afrikai szabadalmi leírás szintén az oldékonyság javításával foglalkozik; az oldékonyság javítására dihidro-piridin/crospovidon adszorpciót és vízben duzzadó polimereket vagy polimerelegyeket alkalmaznak. A medroxi-progesteron-acetát vérszintjét lényegesen növelni lehetett, ha ezt az anyagot crospovidonban inkorporálták (840 3360 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). Egyéb megoldást is ismertetnek, ahol vízoldhatatlan polimereket alkalmaznak a hatóanyag inkorporálására. így például a 2 153 678. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás olyan megoldást ír le, amelynek során valamely oldhatatlan polimer és gyógyászati hatóanyag elegyét nagy energiájú keverőkészülékben kevertetik, amikor is a hatóanyag molekulái a polimerbe inkorporálódnak és ily módon megnövekszik a hatóanyag oldékonysága. A 2 153 676 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint oldhatatlan polimert és gyógyászati hatóanyagot együtt melegítve az utóbbi olvadáspontjának hőmérsékletén, a hatóanyag beépül a polimer térhálóba. A találmány szerinti megoldással jelentékeny mértékben megnövelhetjük a gyógyászati hatóanyagok oldékonyságát; a találmány szerinti eljárásnál valamely, 37 'C hőmérsékletű vízre vonatkoztatva legfeljebb 1 mg/cm3 oldékonyságú hatóanyagot vízben duzzadó, de vízben nem oldódó, keresztkötéseket tartalmazó polimerben, így keresztkötéseket tartalmazó poli(vinil-pirrolidon)-ban, nátrium-kaiboxi-metil-cellulózban, ßciklodextrinben vagy dextránban inkorporálunk, 1. az így kapott terméket a polimert duzzasztó gáznemű vagy cseppfolyós oldószerrel érintkeztetjük 5- 100 °C közötti hőmérsékleten 1 perc-96 óra közötti időtartamig, 2. az 1. műveletben kapott terméket 20-100 °C közötti hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A találmány szerinti eljárás 1. és 2. lépése a találmány új elemei. A fenti megoldással kapott termékre jellemző, hogy a polimer felületén nagyobb koncentrációban van jelen a gyógyászati hatóanyag, mint a polimer belső rétegeiben, továbbá, hogy a hatóanyag nanométeres méretű. Előkészítő lépés A fentiekben leírt megoldás ezen lépésében a hatóanyagot vízben oldhatatlan, de vízben duzzadó keresztkötéses polimerben vagy ilyen polimerek elegyében inkorporáljuk; e műveletet bármely ismert módon elvégezhetjük az alábbiak szerint. a) A gyógyászati hatóanyagot megfelelő oldószerben feloldjuk, majd a kapott oldat egy részét valamely polimer adott mennyiségére permetezzük; az oldat és a polimer tömegarányát attól függően választjuk meg, milyen a polimer duzzadási képessége és milyen az oldat koncentrációja. A permetezést bármilyen alkalmas berendezésben elvégezhetjük; így például keverőben, vagy állandó keveréssel ellátott reaktorban, keverővei ellátott vákuum granuláló készülékben, mozsárban, dörzscsészében, amelyhez mozsártörőt használunk; a keverést végezhetjük fluidizációs ágyban is, ahol a polimert a levegőáram segítségével szuszpendáljuk. A kapott terméket a keverést kötvetően megszárítjuk, vagy magában a keverőberendezésben vagy más, erre a célra alkalmas készülékben. b) A hatóanyagot megfelelő oldószerben feloldjuk, majd ebben az oldatban vízben duzzadó, de nem oldódó keresztkötéses polimert vagy ilyen polimerek elegyét szuszpendáljuk. A szuszpenziót mindaddig kevertetjük, amíg a polimer meg nem duzzad. Ezt követően a szuszpenziót leszűrjük, vagy más módon elkülönítjük; az elkülönített anyagot szárítjuk. c) Por formájú gyógyászati hatóanyagot és por alakú, vízben duzzadó, de vízben nem oldódó keresztkötéses polimert vagy ilyen polimerek elegyét homogénre keverünk, majd az elegyet megfelelő berendezésben megőröljük; a műveletet végezhetjük golyósmalomban, nagy energiájú vibrátormalomban, levegőárammal működő malomban és így tovább. d) Por formájú gyógyászati hatóanyagot és por formájú vízben duzzadó, de vízben nem oldódó keresztkötéses polimert homogénen elkeverünk, majd az ele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
