203477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktivált poli(dimetil-sziloxán)t szilárd diszperzióban tartalmazó antiflatuláns gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 477 B 2 Az alumínium-hidroxidot és a magnézium-oxidot 0,32 mm fonalközű szitán átszitáljuk, összekeverjük és 1%-os karboximetil-cellulóz-nátrium-oldattal összegyúrjuk. A nedves masszát 2,0 mm fonalközű szitán való áttöréssel granuláljuk, majd megszárítjuk és 0,80 mm fonalközű szitán regranuláljuk. Az így szemcsésített, antacid hatású hatóanyagokat tartalmazó termékhez hozzákeverjük az 1. példában leírt módon készített diszperzió 0,64-1,00 mm közötti szemcseméretű szitafrakciójából az előírt mennyiséget, valamint a szétesést elősegítő keményítőt és a csúsztató-anyagokat (talkumot és magnézium-sztearátot), majd 0,5 g tömegű tablettákká préseljük. Az így előállított tablettakészítmény antacid hatású hatóanyagok mellett tablettánként 25 mg aktivált dimetikont tartalmaz. 8. példa Avicel PH 101 400 g pankreatin 150 g aktivált dimetikon diszperzió (az 5. példa szerint) 300 g A por alakú összetevőket (Avicel PH 101, pankreatin) 0,32 mm fonalközű szitán átszitáljuk, majd összekeverjük a 0,64-1,00 mm szemcseméretű, aktivált dimetikont tartalmazó diszperzióval és 0,85 g tömegű drazsémagokká préseljük. A drazsémagokat cellulózacetát-ftalát 1%-os acetonos oldatának többszöri felpermetezésével gyomorsavnak ellenálló, bélben oldódó bevonattal ellátott drazsékká alakítjuk. Az így előállított enterosolvens drazsé drazsénként 75 mg aktivált dimetikon mellett 150 mg pankreatint tartalmazó antiflatuláns, ill. emésztést javító enzim hatású, kombinált hatóanyagú készítmény. 9. példa fenolftalein 150 g papaverinium-klorid 40 g 1,5%-os vizes karboximetil-cellulóz-nátrium-oldat 35 ml aktivált dimetikon diszperzió (az 5. példa szerint) 160 g mentol 7,5 g ánizsolaj 1,6 g citromolaj 1,2 g levendulaolaj 1,2 g zsályaolaj 1,0 g szegfűszegolaj 1,0 g talkum 7,0 g magnézium-sztearát 4,0 g A fenolftaleint és a papaverinium-kloridot 0,32 mm fonalközű szitán átszitáljuk, összekeverjük, majd 1,5% -os karboximetil-cellulóz-nátrium-oldattal összegyúrjuk és 2,0 mm fonalközű szitán áttörjük. A nedves granulátumot megszárítjuk és 1,0 mm fonalközű szitán regranuláljuk, majd összekeverjük az 5. példa szerinti módon előállított, aktivált dimetikon diszperzióval. A mentolt a növényi illóolajok keverékében feloldjuk és keverés közben kis részletekben a szilárd keverékre permetezzük. Végül a 0,32 mm fonalközű szitán átszitált csúsztatóanyagokat adjuk a keverékhez, a homogén keveréket megfelelő méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük oly módon, hogy 1 kapszula 0,375 g keveréket tartalmazzon. Az így előállított gyógyszeres kapszula kapszulánként 40 mg aktivált dimetikont, valamint egyéb hashajtó, epehajtó, görcsoldó és enyhén bélfertőtlenítő hatású anyagokat is tartalmazó kombinált készítmény. Az aktivált dimetikon hatékonyságának in vivo vizsgálatára állatkísérletes módszert dolgoztunk ki [Sátory É., Plachy J., Szentmiklósi P., és Rácz I.: Acta Pharm. Hung. 53.25-27 (1983)]. Mindkét nemű, normál tápon tartott pakányoknak perorálisan 2 ml 2,5%-os Tween 20 oldatot adunk, majd fecskendővel gyomorszondán keresztül 5 ml levegőt nyomunk az állatokba. A kezelés után fél, egy, másfél és két óra múlva fejlevágással leöljük az állatokat. A hasüreget feltáljuk, a gyomrot és a bélszakaszt kiterítve a gázbuborékok előrehaladtát cm-ben lemérjük. Az állatok egyik csoportjának a kezelés után 15 perccel perorálisan adunk 0,4 ml 0,1% aktivált dimetikont tartalmazó emulziót, a másik csoportnak 0,4 ml 0,1%-os a találmány 3. példája szerint stabilizált aktivált dimetikont tartalmazó finom emulziót és a csak Tween 20-szal kezelt kontrollcsoporthoz hasonlóan azonos időpontban leöljük az állatokat; a gyomor-bél csatorna gázbuborékokkal való telítettségét azonos módon cm-ben regisztráljuk. Az in vitro habcsökkentő hatás stabilizálása céljából előállított finomdiszperz emulzió hatékonyságát in vitro habzásgátló teszttel vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy a 6 hónapig 40 'C-on tárolt készítmény a hatékonyságát gyakorlatilag teljes mértékben megőrizte (lásd 2. ábra), míg a nem stabilizált készítmény habzáscsökkentő hatása a por alakú hordozón az eredeti felénél is kisebbre csökkent. Azt az in vitro vizsgálatok során megfigyelt meglepő és újszerű eredményt, hogy nemcsak a fizikai stabilitás növelhető a finomdiszperz, megszilárduló külső fázisú emulziót kialakító technológia segítségével, hanem a habzáscsökkentő aktivitás is sokszorosra növelhető (lásd 1. ábra), in vivo vizsgálatok segítségével is igazolni tudtuk (I. táblázat). Az I. táblázatban feltüntetett eredményekből kitűnik, hogy az aktivált dimetikon hatása a találmány szerint stabilizált készítményekben jóval kifejezettebb; mind időben, mind erősségében felülmúlja az aktivált dimetikon ismert módon készített, azonos koncentrációjú emulziójának hatását. A találmány szerinti készítmény már 15 perc alatt lokálisan hat és a gyomorban ill. doudenumban sokkal hamarabb és tökéletesebben megszünteti a habzásból adódó buborékokat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
