203475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apoplexia cerebri kezelésére alkalmas, tetrahidronaftalin-, benzindol- illetve pirimidin-származék szerotonin agonista hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 475 B 2 A segédanyagok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, így paraffinek (pl. ásványolajfrakciók), növényi eredetű olajok (pl. földimogyoró-, szezámolaj), alkoholok (pl. etanol, glicerin), glikolok (pl. propilénglikol, polieti- 5 lénglikol), szilárd hordozók, pl. természetes ásványi anyagok őrleménye (kaolin, agyagföld, talkum, kréta), szintetikus finomdiszperz ásványi anyagok, nagydiszperzitású kovasav, szilikátok, cukor (pl. nád-, tej- és szólócukor), emulgeálószerek (pl. polioxietilén- 10 zsírsav-észterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (pl. lignin, szulfítszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon), valamint csúsztatószerek, így pl. magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav 15 és nátrium-laurilszulfát. Az alkalmazás a szokásos módon történik, előnyös az orális vagy parenterális, különösen a perlingvális vagy intravénás alkalmazás. Orális adagolás céljára a készítmény természetesen az említett hordozóanyagok mellett 20 még egyéb adalékot, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint, ízesítőanyagot stb. tartalmazhat. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények megfelelő folyékony hordozóanyagok felhasználásával készülhetnek. 25 Általában előnyös, ha megfelelő eredmény elérése céljából testtömeg kilogrammonként intravénás adagolás esetén 0,01-0,5 mg/kg orális adagolás esetén 0,01- 20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg dózisokat adunk. Szükség lehet azonban arra, hogy a fent említett 30 mennyiségektől eltérjünk; ez a beteg testtömegétől, az alkalmazás módjától, a hatóanyaggal szemben tanúsított individuális viselkedéstől, a készítmény fajtájától és a beadás időpontjától és sűrűségétől függ. így egyes esetekben előnyös lehet a fenti megadott dózisoknál 35 kisebb mennyiséget felhasználni, míg más esetekben a megadott határ meghaladása lehet ajánlatos. Amennyiben a napi dózis viszonylag magas, ajánlatos lehet azt több egyedi dózisra bontani. A találmány szerint alkalmazható hatóanyagok ha- 40 tásmechanizmusának tanulmányozása során gutaütésmodellként a patkány fokális-cerebrális ischémiáját (Middle Cerebral Artery Occlusion MCA) használjuk fel. (A. Tamura és munkatársai, J. Cerebral Blood Flow and Metab. 1,53-60,1981). 45 Az apoplexia cerebri kezelésre való alkalmasság új és meglepő kezelési elvet jelent. zük ketrecükbe. A következő órák alatt a média áramlási területén infarktus alakul ki, amelynek kiterjedését hisztológiai módszerrel mérjük. 2. Az infarktus kiterjedésének mérése Az artéria elzárása után 48 órával az agyakat foszfátpufferes (pH 7,4) formaiinnal tartósítjuk, a koponyából kivesszük, paraplasztba beágyazzuk és vékony metszetekre (8 pm) szeleteljük. Az egészséges és az infarktusos szövet megkülönböztetése céljából a metszeteket krezolibolyával festjük. 0,5 mm távolságban egymástól vett mintegy 15 metszeten az egész félteke, az egész kortex, az egész striátum és a megfelelő, károsított területek méretét képelemző rendszerrel planimetriásan meghatározzuk. Egymás melletti metszetek területeiből és egymástól mért távolságából az infarktus térfogatát számoljuk ki, mégpedig kortexre, striátumra és összetérfogatra külön-külön. 3. Kezelés hatóanyagokkal Az állatokat általában az artéria elzárása előtt 30 perccel kezeltük a hatóanyaggal. A hatóanyagot fizi-ológiás NaCl-oldatban 1 ml/kg térfogatban intraperitoneálisan adtuk be. A dózisok 1 mg/kg és 30 mg/kg között voltak. Egy további sorozatban ipsapiront (30 mg/kg) adagoltunk az artéria elzárása után egy órával, intraperitoneálisan. Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg. Látható, hogy az infarktus térfogata a hatóanyagok jelenlétében szignifikánsan csökken. Hatóanyag Infarktus a kortexen kezelés nélkül kezeléssel (pl) 8-OH-DPAT (1 mg/kg) 61.7+/-10.4 Bay R 1531 (1 mg/kg) 61,7+/-10,4 Buspiron (10 mg/kg) 66,1+/-12,9 Gepiron (10 mg/kg) 77,2+/-32,3 Ipsapiron (10 mg/kg) 70,0+/-21,4 Ipsapiron (30 mg/kg) 36,5+/-12,2 Ipsapiron (30 mg/kg) 66,1+/-12,9 1 órával az artéria lezárása után 40.7+/-15.5* 24,0+/-18,6*** 38.5+/-14.4** 39,6+/-31,4* 40,8+/-23,5* 13,7+/-5,4*** 31,5+/-20,9** *-p<0,05 **-p<0,01 ***-p<0,001 (H-teszt, illetve U- teszt) SZABADALMI IGÉNYPONT Példák Tesztmodell 1. A patkány Artéria cerebri médiájának elzárása N20/halotán keverékkel altatott patkányokon szem és fül között középen átvágjuk a bőrt, és az alatta lévő izmok tompa szétválasztásával a Foramen ovale taratományában hozzáaférhetővé tesszük a koponyát. A nyílástól 1 mm-nyire a koponyacsontot eltávolítjuk, az alatta lévő agyhártyákat megnyitjuk, és az Artéria cerebri médiát elektrokoagulációs módszerrel elzárjuk. Utána az izomzatút eredeti helyzetébe visszaigaztítjuk és a bőrvágást összevarrjuk. Az állatokat visszahelyez-1. Eljárás hatóanyagként (1) 2-(N,N-dipropilamino)-8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalint (8-OH-DPAT) és/vagy (2) 4-(N,N-dipropilamino)-6-metoxi-l,3,4,5-tetrahidr obenz[c,d]indol-hidrokloridot (Bay R 1531) és/vagy (3) 8- {4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidrokloridot (buspiron) és/vagy (4) 4,4-dímetil-1 - (4-[4-(2-pirimidinil)- 1-piperazinil]-butil >-2,6-piperidindion-hidrokloridot (gepiron) és/vagy 50 55 60 4
