203369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enzimgátló dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203369B letre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten egymás után 2,00 ml (15,6 mmól) N-etil-morfolint és 0,69 g (3,36 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán keresztül jégfürdőn, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd három napon keresztül állni hagyjuk. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet jeges vízre öntjük, és etü-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket oszlopkromatográfiával (kiesel-gélen metüénklorid/metanol 100:0,98:2,95:5 eleggyel) tisztítjuk, így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, Rf (metüén-ldorid/MeOH 9:1) =■ 0,53, MS (FAB): 623 (M+l). 1 e) l-CikIohexil-6-(2-piridil)-2S-(N-(Phe- Nva )-amino)-3 S-hexanol 97 mg 1 ciklohexü-6-(2-piridü)-2S-(N-(Boc- Phe-Nva)-amino-3S-hexanolt (ld.példa) az le.példában megadott módon reagáltatva 92 mg cím szerinti vegyületet kapunk dihidroklorid formájában. If) 1 -Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(pi -perazin-1 -il-karbonil)-Phe-Nva]-aminoJ-3S- hexanol 118 mg (0,16 mmól) l-ciklohexil-6-(2-piridil)- 2S-[N-(H-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol (le) példa) 10 ml abszolút metilén-kloridban felvett oldatát - 75°C hőmérsékleten 125 mg (0,32 mmól) di(benzotriazolil)-karbonát és 26 pl (0,32 mmól) piridin 10 ml abszolút metüén-kloridban felvett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután ismét -75 °C-ra hűtjük, 69 mg (0,8 mmól) piperazinnal elegyítjük, egy óra elteltével hagyjuk lassan felmelegedni és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (106 mg) MPLC segítségével Kiesel-gélen metilénklorid/metanol 99:1-1:1 eleggyel tisztítjuk. így 25,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metüén-ldorid/MeOH 9:1)= 0,03, MS (FAB): 635 (M+l). 2. példa l-Ciklohexü-6-(2-piridil-2S-[N-[N-(morfolino-karbonü)-Phe-Nva]-amino]3S-hexanol 108 mg (0,17 mmól) l-ciklohexü-6-(2-piridü)- 2S-[N-(H-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanolt (le példa) az lf. példában megadott módon 133 mg (0,34 mmól) di(benzotriazolü)-karbonáttal és 74 pl (0,85 mmól) morfolinnal reagáltatva 56,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH 9:1)= 0,39. MS (FAB): 636 (M+l). A megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával és az 1 -2. példában leírt eljárásokkal állíthatók elő a következő vegyületek: 3. példa l-Cildohexü-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(dimetil-9 amino-karbonü)-L-fenil-alaniI-L-norvalil]-amino]-3S-hexanol MS (FAB)- 594 (M+l), Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1)= 0,5. 4. példa l-Ciklohexü-6-(2-piridü)-2S-[N-[N-(dietil-amino-karbonU)-L-fenU-alanü-L-norvalil]-amino]-3S-hexanol MS (FAB)- 622 (M+l), Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1)- 0,55. 5. példa l-CiklohexU-5-(2-piridü)-2S-[N-[N-(4-metü-piperazin-l-ü-karbonü)-L-fenil-alanü-L-norvalil ]-amino]-3S-hexanol MS (FAB)- 649 (M+l), Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1)- 0,15. 6. példa l-Ciklohexü-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(tiomorfili no-karbonil)-L-fenil~alanil-L-norvalil]-amino]-3 S-hexanol MS (FAB)- 652 (M+l), Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1)- 0,55. 7. példa l-Ciklohexü-6-(2-piridü)-2S-[N-[N-(l-piperidil-karbonil)-L-fenil-alanü-L-norvalil]-amino]-3 S-hexanol MS (FAB)=634 (M+l),Rf (CH2Cl2/MeOH9:l) = 0,7. 8. példa l-CiklohexiI-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(4-terc-bu tü-oxi-karbonü-piperazin-1 -ü-karbonil)-L-fenü-a lanü-L-norvalü]-amino]-3S-hexanol MS (FAB)- 735 (M+l), Rf (CK2Cl2/MeOH 9:1)- 0,7. 9. példa l-Ciklohexü-6-(2-piridü)-2S-[N-[N-(dimetilamino-karbonil)-L-fenü-alanil-L-hisztidü]-amino]-3S-hexanol MS (FAB)- 632 (M+l), Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1)-0,2. 10. példa l-Ciklohexü-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(dietü-amino-karbonü)-L-fenil-alanil-L-hisztidil]-amino]-3S-hexanol MS (FAB)- 660 (M+1), Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1 )» 0,15. 11. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-[N-(morfoli-no-karbonil)-L-fenil-alanil-L-hisztidil]-amino]-3 S-hexanol MS (FAB)- 674 (M+l), Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1)= 0,1. 12. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridü)-2S-[N-[N-(piperazin-l-il-karbonü)-L-fenil-alanil-L-hisztidil]-amino]-3S-hexanol 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
