203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B X jelentése R.6-CO-, R6-CO-NH-CH(Rio)-CO-, Rö-0-CO-, Ró-NH-CO- általános képletű vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport. Ró’ és Ró” jelentése fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftilcsoport. m és m’ értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2. Az (a’) általános képletű csoport 1-pirrolidinil-, morfolino- 1-piperazinil-, 4-metil-l-piperazinilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben X jelentése (H3Q3C-O-CO- képletű, (v) vagy (w) képletű, (H3Q3-C-CH2-CO-, (H3Q3-CNH-CO-, (H3Q3-C-CO- képletű, ciklopentil-karbonil-, 1-pirrolídinil-karbonil-, morfolino-karbonil- vagy 4-metü-1 -piperazinil-csoport. Rl jelentése (f), (n), (k), (j), (i), (m), (g) és különösen előnyösen (f) vagy (j) képletű csoport, vagy (n) képletű csoport. R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 3- 5 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)n-ciklopentil-, - (CH2)n-ciklohexil- vagy -(CH2)nCóH5 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, különösen előnyösen ciklohexil-metil-vagy i-butil-csoport. R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 3-5 szénatomos alkilcsoport, (y) vagy (zs) képletű csoport, különösen előnyösen 5-imidazolil-metil-csoport. Rl 0 jelentése -(CH2)4-NH2 képletű csoport. Az (I) általános képletű vegyületek számos szervetlen és szerves savval sót képeznek. Előnyösek a nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sók, bár más sók is hasznosak a termék elkülönítésére vagy tisztítására. Ilyen gyógyászatilag elfogadható sók például a sósavval, metánszulfonsawal, kénsavval, ecetsavval, maleinsawal képzett sók. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a terméket egyenértéknyi mennyiségű savval reagáltatjuk olyan közegben, amelyben a só kicsapódik. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak a hidroxilcsoportot tartalmazó szénatomnál abban az esetben, ha R3, R4, Rs és Rio bármelyike vagy mindegyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű. így az (I) általános képletű vegyületek diasztereomer formákban vagy azok keverékeiként létezhetnek. A fent leírt eljárásokban kiindulási anyagként alkalmazhatunk racemátokat, enantiomereket vagy diasztereomereket. Ha diasztereomer terméket állítunk elő, ezek szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel elválaszthatók. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik antihipertenzív szerek; gátolják az angiotenzinogén átalakulását angiotenzin I- gyé és ezért az angiotenzinnel összefüggő hiper tenziók enyhítésére vagy gyógyítására alkalmazhatók. A renin enzim hatására az angiotenzinogén — egy pszeudoglobulin a vérplazmában — angiotenzin I- gyé alakul. Az antiotenzin I-et az angiotenzin átalakító enzim (ACE) angiotenzin Il-vé alakítja. Ez utóbbi hatásos presszor vegyület, amelyről úgy vélik, hogy emberek és különböző emlősfajok különböző hipertenzióinak kiváltója. A találmány szerinti vegyületek beavatkoznak az angiotenzinogén----► (renin) ----* angiotenzin I----* (ACE----* angiotenzin II 5 átalakulási folyamatba a renin gátlásával és az angiotenzin II presszor vegyület képződésének csökkentésével vagy megszűntetésével. így egy olyan készítmény alkalmazásával, amely egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaz, emberek és emlősfajok angiotenzin-függő hipertenziója enyhíthető. A vérnyomás csökkentésére megfelelő napi egyszeri, vagy előnyösen 2 vagy 4 részre szétosztott körülbelül 100-1000, előnyösen körülbelül 250- 500K mg/testtömegkilogramm dózis. A vegyületet előnyösen orálisan adjuk be, de adagolhatjuk parenterálisan, úgymint szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális úton is. A találmány szerinti vegyületeket egy diuretikummal együtt is kiszerelhetjük hipertenzió kezelésére. Egy találmány szerinti vegyületet és egy diuretikumot tartalmazó, emlősöknél hatásosan alkalmazható kombinációs készítményt naponta körülbelül 1000-6000, előnyösen körülbelül 3000- 4000 mg/testtömegkilogramm találmány szerinti vegyületet, és körülbelül 15-300, előnyösen körülbelül 15-200 mg/testtömegkilogramm diuretikumot tartalmazó mennyiségben adagolható. A találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható diuretikumok például a tiazid diuretikumok, például a klórtiazid, hidroklórtiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metüklotiazid, trildórmetiazid, politiazid vagy benztiazid, valamint etakrinsav, tikrinafén, klórtalidon, furozemid, muzolimin, bumetanid, triamterén, amiloride, spironolakton és ezek sói. A találmány szerinti vegyületeket vérnyomáscsökkentés céljára való alkalmazáshoz készítményekké, úgymint tablettákká, kapszulákká vagy elixírekké formálhatjuk orális adagolásra, vagy steril oldatokká vagy szuszpenziókká parenterális adagolára. Körülbelül 100-500 mg (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható oldószerrel, hordozó anyaggal, excipienssel, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálószerrel, ízesítőanyaggal vagy más adalékanyaggal együtt az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő egységadagokká szerelünk ki. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége a fent megadott dózistartománynak megfelelő. A találmány szerinti megoldást a következő, nem korlátozó példákkal szemléltetjük. 1. példa N a-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenilalanil}-N-{(S)-l-[hidroxi-(lH-imidazol-2-il)-metil]-3-metil-butil}-L-hisztidinamid ecetsavas szolvátja a) N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-leucinál 72,5 g (550 millimól) L-leucin abszolút etanollal készített jéghideg szuszpenziójához keverés közben 20 perc alatt hozzácsöpögtetünk 50,2 ml (691 millimól) tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órát, majd gőzfürdőn visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 óra hosszat. Ezután csökkentett nyomáson töményítjük és éterrel hígítjuk. Az elkülönített kristályokat szűrjük, így 99,9 g L-leucin-etilészter-monohidrokloridot ka-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
