203368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin vagy di-, illetve tripeptidek N-heterociklusos alkoholszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203368B 8. példa N-{(1 S)-2-ciklohexil-1 -[(R)-hidroxi-( 1 H-imida zol-2-il)-metü]-etü}-N“ -{N-[(1,1 -dimetil-etoxi)karbonü]-L-fenil-alanU}-L-leucinamid acetát sója a) N-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenilalanü}-L-leucin-metil-észter 13,265 g (50 millimól) N-[(l,l-dimetü-etoxi)karbonil]-L-fenil-alanin, 9,085 g (50 millimól) L- leucin-metilészter és 7,65 g (50 millimól) 1 -hidroxibenztriazol-hidrát 101 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0 °C-on hozzácsöpögtetjük 8,7 ml (50 millimól) diizopropil-etil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyhez ezután hozzáadunk 10,315 g (50 millimól) diciklohexilkarbodiimidet és 2 óra hosszat 0 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot másnap kiszűrjük, az oldószereket kidesztilláljuk, a maradékot 200 ml etüacetáttal hígítjuk. A szerves oldatot kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és betöményítjük, így nyersterméket kapunk, amelyet etü-éterből kristályosítva 7,05 g tiszta terméket nyerünk. Az anyalúgokat bepárolva 4,57 g kristályos terméket kapunk. További 1,35 g terméket nyerünk a maradék anyalúgokból kapott nyerstermék kromatográfiás tisztításával 40 g szilikagélen, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva. így összesen 12,96 g N-[N-/(l,l-dimetiletoxi)-karbonil/-L-fenil-alanil]-L-leucin-metilész tért kapunk, amelynek olvadáspontja 104-105 °C; [oc]d- -17,5’ (c- 1,2, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével futtatva Rf- 0,57. b) N-{( lS)-2-ciklohexil-1 -[(R)-hidroxi-( 1 -/(fe-nü-metoxi)-metil/-lH-imidazol-2-il)-metil]-etil} -Na-{N- [(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenilalanil}-l -leucinamid Az a) lépésben kapott metilészter 1,176 g-jának (3 millimól) 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 3,3 ml (3,3 millimól) 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. Az elegyet 2 órát állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órát. Az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot vízben felvesszük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük, majd a kapott maradékot újra hidrolizáljuk 12 ml metanolban, 1,5 ml (1,5 millimól) 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal. Az elegyet 3 órát szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószereket ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml vízben felvesszük, kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk és a szerves réteget kiöntjük. A vizes réteget óvatosan megsavanyítjuk pH- 3,9-re, háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük, így 753 mg N-{N-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-L- fenil-alanil}-L-leucint kapunk. A kapott 753 mg (2,0 millimól) sav, 887 mg (2,0 millimól) a 6d) példa szerinti lassan mozgó izomer észter és 306 mg (2,0 millimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát 8 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0 °C-on hozzáadunk 731 pl (4,2 millimól) diizopropil-etil-amint, majd 416 mg (2,0 millimól) diciklohexil-karbodiimidet. AreakcióelegyetO °C-on ke19 verjük körülbelül 2 órát, majd egy éjszakán át hűvösben (körülbelül 5 °C-on) tartjuk. A kicsapódott diciklohexil-karbamidot másnap kiszűrjük és a maradékot újra feloldjuk etil-acetátban, kétszer 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer 30 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, így 1,339 g nyers maradékot kapunk. Ismételt pillanatkromatográfiával szilikagélen, kloroform, metanol és ecetsav 9:1:0,1, illetve 15:1:0,05 arányú elegyével eluálva 1,021 g cím szerinti amidot kapunk. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol és ecetsav 9:1:0,1 arányú elegyével futtatva Rf- 0,5. c) N-{(lS)-2-ciklohexil-l-[(R)-hidroxi-(lH-imidazol-2-il)-metil]-etil}-N0£- {N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-L-leucinamid acetát sója Oldalcsöves lombikba bemérünk 100 mg 20%-os szénhordozós palládium-hidroxid katalizátort és a lombikot ballonból hidrogénnel átöblítjük. A b) lépésben kapott L-leucinamid 295 mg-jának (0,42 millimól) 5 ml metanollal készített oldatát befecskendezzük a lombikba. Ezután az elegyhez 8,5 ml metanolt, 3,0 ml vizet, majd 0,307 ml 10%-os vizes sósavoldatot adunk. A lombikot néhányszor óvatosan átcblítjük hidrogénnel és szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A lombik tartalmát szűrjük és a szűrletet besűrítjük. A maradékot 30 g szilikagélen pillanatkromatografáljuk kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:10:1:0,1 arányú elegyével eluálva, így 155,3 mg cím szerinti acetát sót kapunk, v amelynek olvadáspontja 101-109 °C (fokozatosan olvad); {[]}{[]}—25,7° (c- 1,06, metanol). Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, kloroform, metanol, víz és ecetsav 90:20:2,5:0,1 arányú elegyével futtatva Rf-0,21. 9. példa N-[( 1S)-1 -(ciklohexil-metil)-2(R)-hidroxi-2- (1 H-imidazol-2-il)-etil]-Na- {N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-glicinamid acetát sója a) N-(N-[( 1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenüalanil}-glicin-etil-észter 13,265 g (50 millimól) N-/(l,l-dimetil-etoxi)karbonil/-L-fenil-alanin, 6,98 g (50 millimól) glicinetilészter-monohidroklorid és 7,65 g (50 mülimól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd 8,7 ml (50 millimól) diizopropil-etil-amin 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 0 ‘C-on keverjük 2 órát, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át. A kivált diciklohexü-karbamidot másnap kiszűrjük és az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a kapott szerves oldatot kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 100 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A kapott nyersanyagot etil-éterből kristályosítjuk, így 9,45 g nyersterméket kapunk. Az anyalúgot eredeti térfogatának felére besűrítve további 3,7 g N-{N-[(1,1- dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanil}-glicin-eti lésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 90-92 °C; [a]D= -9,1’ (c= 1,41, metanol). 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
