203366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14, 17béta-etano-14béta-ösztratriének és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203366B lyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet éterhasítással R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy egy, R1 és/vagy Rz helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezünk vagy egy, R és Rz helyén acücsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szelektív elszappanosítással R1 helyén hidrogénatomot és Rz helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A kiindulási anyagként szükséges (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. A kiindulási anyagként szükséges (11) általános képletű tetraéneket (ül) általános képletű vegyietekből — a (ül) általános képletű tetraéneket (ül) általános képletű vegyületekből — a (ül) általános képletben RJ jelentése fenüszulfonücsoport — redukáló módszerrel a fenüszulfonücsoportot eltávolítjuk (lásd kiviteli példák). Alkalmas redukálószerek, pl. amalgámok, így nátrium-, kálium- és lítiumamalgám (J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1986., 451-453.), de alkalmazható a Raney-nikkel is (Synthetica Merck, 1. kötet, Darmstadt 1969,439. oldal). A 15-16 kettőskötést ismert módon, előnyösen közömbös hordozóra felvitt nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezt követően a 3-metilétert kívánt esetben hasítjuk a szteroidéterek hasítására ismert általános módszerek segítségével. A 3-metüétert például oldószeres közegben, Lewis-sawal forralás közben hasíthatjuk, Lewis-savként például bórtrifluoridéterátot vagy diizobutil-alumínium-hidridet (DIBAH) alkalmazva. Oldószerként például benzolt, toluolt, tetrahidrofuránt, dioxánt stb. használhatunk. Az aciloxicsoportokat ismert módon elszappanosíthatjuk, például vizes-alkoholos oldatban bázissal, például vizes-metanolos oldatban káliumhidroxiddal. A fenolos és a tercier hidroxilcsoportot kívánt esetben a szteroidkémiában észterezésre alkalmazott eljárások segítségével észterezhetjük, így például ecetsavval vagy ecetsavanhidriddel erős sav, így trifluor-ecetsav, perklórsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy enyhén melegítve, vagy pedig ecetsavanhidriddel tercier amin jelenlétében, mintegy 20-80 °C-on. Amennyiben tercier aminként piridint és 4-dimetilamino-piridint együttesen alkalmazunk, az észterezést előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A két lehetséges félésztert részleges észterezés, illetve részleges elszappanosítás útján állítjuk elő: a) 3,17a-dihidroxivegyületből kiindulva a fenolos hidroxilcsoport szelektív észterezéssel a 3-aciloxi-17a-hidroxi-vegyülethez jutunk. A dihidroxivegyületet a megfelelő savanhidriddel reagáltatjuk heterociklusos, nitrogéntartalmú aromás vegyület, előnyösen piridin jelenlétében, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten. b) A 3,17a-diacüoxivegyületből kiindulva a fenolos acü-oxicsoport szelektív elszappanosítása útján a 3-hidroxi-17a-acüoxivegyülethez jutunk. Ehhez a kiindulási anyagot alkálikarbonáttal vagy al-3 káliföldfémkarbonáttal, előnyösen kálium- vagy kalcium-karbonáttal reagáltatjuk vizes-metanolos oldatban, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A (ül) általános képletű vegyületek a 17-acetoxi- 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10),14,16-pentaén (J. Org. Chem. 1972., 37., 2127.) vagy a 17-acetoxi-3-metoxi-16-metü-ösztra-l,3,5(10),14,16-pentaén és fenil-vinü-szulfon reagáltatása útján állíthatók elő. Az ilyen típusú (én/dién) reakciókat már leírták (J. org. Chem. 1983., 48., 4976., valamint Steroids 1968., 11., 6347.). A kiindulási anyagok előállítása A) 14,17 ß-Etano-3-metoxi-2-fenilszulfonil- 14ß-ösztra-1,2,5(10),!5-tetraén-l7 u-ol-acetát 4 g 17-acetoxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10),14,16- pentaén (Steroids 1973., 22., 107.), 6,23 g fenil-vinil-szulfon és 15 ml benzol elegyét bombacsőben 140 °C-on 90 órán át reagáltatjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet kieselgélen kromatografáljuk. Futtató-elegy: benzol és etil-acetát 19:1 arányú elegye. 5,57 g 14,17ß-etano-3-metoxi-2-fenilszulfonil- 14ß-ösztra-1,3,5( 10), 15-tetraén-17a-ol-acetátot kapunk. Op.: 181,5 °C; [a]D= +100 °C (kloroform). B) 14,17 ß-Etano-2’-fenilszulfonil-14 $-öszt - ra-1,2,5(10),!5-tetraén-3,17 a-diol-diacetát 1,23 g 3,17-diacetoxi-ösztra-l,3,5(10),14,16- pentaén (J. Org. Chem. 1972., 37., 2127.) és 1,77 g fenil-vinil-szulfon 4,6 ml benzollal készített elegyét bombacsőben 140 °C-on 90 órán át reagáltatjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet kieselgélen kromatografáljuk. Futtató elegy: benzol és etil-acetát 19:1 arányú elegye. 1,5 g 14,17ß-Etano-2’-fenilszulfonil-14 ß-ösztra- 1,2,5( 10), 15-tetraén-3,17 a-dioldiacetátot kapunk. Op,: 197 °C; [a]D= +96 C (kloroform) C) 14,17 $-Etano-3-metoxi-16-metil-2'-fenil - szulfonil-14 ß-ösztra-1,2,5(10),!5-tetraén-17 aol-acetát és 14,17fi-ctano-3-metoxi-16-metil-V- fenilszulfonil-14 ß- ösztra-l,2,5(10),15-tetraén- 17a-ol-acetát elegye 20,0 g 3-metoxi-16-metil-ösztra-l,3,5(10),15- tetraén-17-on (30 23 568 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat), 400 ml izopropenü-acetát, 80 ml ccetsavanhidrid és 6,0 g p-toluolszulfonsav elegyét 100 °C-on 20 órán át reagáltatjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és szilárd halmazállapotú nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az elegyet toluollal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kristályos maradékot kieselgélen kromatografáljuk. Futtató elegyként benzol és etil-acetát 50:1 arányú elegyét használva 19,8 g 17-acetoxi-3-metoxi-16-metil-ösztra- 1,3,5(10),14,15-pentaént kapunk. 19,8 g 17-acetoxi-3-metoxi-16-metil-ösztral,3,5(10),14,15-pentaén, 10,3 g fenil-vinil-szulfon és 35 ml xilol elegyét bombacsőben 140 °C-on 120 órán át reagáltatjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet kieselgélen kromatografáljuk, futtató elegyként benzol és etü-acetát 1:1 arányú elegyét használva 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
