203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 201. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-jodid előállítása A lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2- -(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-2-3- -(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-(terc-butoxi-karbonil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-terc-butil-észter-jodid előállítása 150 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(jód-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)- acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 3 ml diklór-metán és 1,75 ml 4 %-os diklór-metános tieno-piridin oldat keverékét 20 °C hőmérsékleten közömbös atmoszférában 16 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen nitrogénnyomás alatt kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 73 mg várt terméket kapunk, amelyet ebben az alakjában alkalmazunk a következő lépésben. B lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- -(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3- (tieno[3,2-c]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2- -én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-jodid előállítása 70 mg előző A lépésből származó vegyület, 1,4 ml trifluor-ecetsav és 0,14 ml víz elegyét közömbös atmoszférában 20 °C-on 1 órán át keverjük, utána a trifluor-ecetsavat igen jó vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml éterrel keverjük, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 37 mg hozammal kapjuk a várt terméket. UV színkép (etanol) Max. 239 nm £1=690 e-55 800 Max. 295 nm £1-245 e-19 800 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 240 nm £1=660 e=53 400 Max. 295 nm £1-261 e-21 100 ‘H-NMR színkép (DMSO), ppm H, CH2S 3,06 és 3,16 Ü6 4,15 H7 béta-laktám cisz 5,70 H, CHzN* 5,59-5,98 Hs tiazol szín 7,06 H, CH-F2 7,08 (t; J 70 körül) H3 és H5 8,03 (d; J 5 körül) 8,41 (d; J 5 körül) He és H7 8,85 körül Hí 9,77 (s) H, NHCO 9,57 (s). 202. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metil-tio-metoxi-imino)-acetamido]-3--(tieno[3,2-b]pirid(nium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-jodid előállítása A lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-metil-tio-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása 500 mg szíh-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metiltio-metoxi)-imino-ecetsav, 5 ml aceton, 0,18 ml trietil-amin és 0,240 g tozil-klorid elegyét közömbös atmoszférában 1 órán át 20 °C-on keverjük, majd 0,220g [(6S)-(7S)]-7-amino-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 1,1 g nátrium-hidrogén-karbonát, 1 ml víz és 1,2 ml aceton keverékét adjuk hozzá, és 20 °C-on 90 percig keverjük. Ekkor az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz diklór- metánt adunk, utána keverjük, majd dekantáljuk, és diklór- metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyével végezve 387 mg várt terméket kapunk, amelyet ebben az alakban használunk a következő lépésben. B lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2- -(metil-tio-metoxi-imino)-acetamido]3- -tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter-jodid előállítása a) [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Jód-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-metil-tio-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása 0,340 g előző A lépésben kapott termék, 8 ml diklór-metánt, 0,33 g tetrabutil-ammónium-jodid és 0,21 ml 2,6-lutidin elegyéhez közömbös atmoszférában 3,3 ml 4,2 térfogat%-os diklór-metános trifluormetán-szulfonsav-anhidrid-oldatot csepegtetünk -70°C hőmérsékleten. Az elegy hőmérsékletét -48 °C-ra hagyjuk emelkedni, utána -40 °C-on 25 percig keverjük, majd a trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid feleslegét igen jó vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott oldatot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével végezve 195 mg várt terméket kapunk. b) [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2- -(metil-tio-metoxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-jodid előállítása 150 mg előző a) lépésben kapott termék, 2 ml diklór-metán és 1,8 ml tienopiridin-oldat (266 mg tienopiridin 5 ml diklór-metánban oldva) elegyét közömbös atmoszférában 20 "C-on 26 órán át keverjük, s utána szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyével végezve 45 mg várt terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 89
