203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 Savként előnyösen trifluor-ecetsavat alkalmazunk. A R’ vagy A csoport eltávolítását - amennyiben ez szükséges - a R’p csoport eltávolítása során alkalmazott hasonló körülmények között végezzük. Többek között savas hidrolízist alkalmazhatunk az adott esetben helyettesített alkil- vagy aralkil-csoportok eltávolítására. Előnyösen ebből a célból sósavat, hangyasavat, trifluor-ecetsavat vagy paratoluol-szulfonsavat alkalmazhatunk. Amennyiben a A vagy R” jelentése más, mint az előzőekben megadott, kívánt esetben ezeket az adott területen jártas szakember számára ismert módon távolítjuk el. Előnyösen enyhe körülmények között dolgozunk, vagyis szobahőmérsékleten vagy csak enyhe melegítéssel. Természetes, hogyha például R’p és A vagy R”p lehasítandó csoportok különböző típusúak, akkor lehetséges különböző reagenseket alkalmazni. A termék sóvá alakítása szokványos módon történhet. A sóvá alakítást például úgy végezhetjük, hogy a sav formájú terméket vagy ennek szolvatált formáját, például etanolszolvátját vagy a sav hidrátját egy ásványi bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy káliumhidroxiddal vagy -karabonáttal vagy nátrium- vagy kálium-karbonáttal reagáltatjuk. Ásványi savak sói, például trinátrium-foszfát szintén alkalmazható. Szerves bázisok sóit szintén használhatjuk. Szerves bázisok sóiként példaként az egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, 1-18 szénatomos alifás karbonsavak nátriumsóit említhetjük. Ezek az alifás csoportok egy vagy több heteroatommal, például oxigénnel vagy kénnel lehetnek megszakítva, vagy olyan helyettesítők helyezkedhetnek el rajtuk, mint például a fenil-, tienil- vagy furilcsoport, vagy helyettesítve lehetnek egy vagy több hidroxilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal, előnyösen klóratommal, egy vagy több karboxil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, előnyösen metoxi-karbonil- etoxi-karbonil-, vagy propiloxi-karbonil-csoporttal, vagy egy vagy több ariloxi-csoporttal, előnyösen fenoxi-csoporttal. Ezeken kívül szerves savként megfelelőképpen oldódó aromás savakat, például előnyösen rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített benzoesavakat alkalmazhatunk. A fenti szerves savakra példaként a következő savakat említhetjük; hangyasav, ecetsav, akrilsav, vajsav, adipinsav, izovajsav, n-kapronsav, izokapronsav, klórpropionsav, krotonsav, fenil-ecetsav, 2-tienil-ecetsav, 3-tienil-ecetsav, 4-etil-fenil-ecetsav és glutársav, adipinsav-monoetil-észter, hexánsav, heptánsav, dekánsav, olajsav, sztearinsav, palmitinsav, 3-hidroxi-propionsav, 3-metoxi-propionsav, 3-metil-tiovajsav, 4- klórvajsav, 14-fenil-vajsav, 3-fenoxi-vajsav, 4-etil-benzoesav és 1-propil-benzoesav. Azonban nátriumsó formájában a nátrium-acetát, nátrium-2-etil-hexanoát vagy nátrium-dietil-acetát alkalmazható előnyösen. A sóvá alakítást egy szerves bázis, például trietilamin, dietil- amin, trimetil-amin, propil-amin, N,n-dimetil-etanolmin, trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán, metil-amin, etanol-amin, piridin- pikolin, diciklohexilamin, morfolin és benzilamin segítségével is végezhetjük. A fenti anyagokon kívül arginint, lizint, prokaint, hisztidint és N-metil-glükamint is alkalmazhatunk. A sóvá alakítást előnyösen egy oldószerben vagy oldószerkeverékben, például vízben, etil-éterben, metanolban vagy etanolban vagy acetonban hajthatjuk végre. A kapott sókat amorf vagy kristályos formában nyerhetjük ki a reakciókörülményektől függően. A kristályos sókat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a szabad savakat a fentiekben leírt alifás karbonsavsók egyikével reagáltatjuk, előnyösen nátrium-acetáttal. A termékek ásványi vagy szerves sóvá alakítását a szokásos körülmények között végezzük. A (IP) vagy (1*2) általános képletú vegyületeket adott esetben rezolválhatjuk egy optikailag aktív szerves karbonsav vagy szulfonsav, például borkősav, dibenzoil-borkősav, kamfoszulfonsav vagy lutaminsav segítségével. Az így kapott sót egy ásványi bázissal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, vagy egy szerves bázissal, például tercier-aminnal, mint például a trietil-amin bonthatjuk meg. Ezenfelül optikailag aktív bázisokat is alkalmazhatunk. A (IV’) általános képletú vegyületek adott esetben végrehajtandó oxidációját oxigén, peroxidok, hidroperoxidok, persavak vagy hidrogén-peroxid segítségével hajthatjuk végre. Ez a reakció fény esetén előnyösen érzékenyebbé válik. A fenti reagenseket szerves vagy szervetlen savakkal való keverékek formájában alkalmazhatjuk. Előnyösen metaklór-perbenzoesavat alkalmazhatunk. A reakciókörülmények az adott területen jártas szakember számára ismertek. Ilyeneket ismertet például a 2 387 234. sz. francia szabadalmi leírás. A b) eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint a (II) képletben az aminocsoport egy védőcsoporttal, például tritil- vagy ftalimidcsoporttal védett. Hal jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom. A jelentése előnyösen egy alkilcsoport, legelőnyösebben terc-butilcsoport. A (IIIaí) és a (IIa) általános képletú vegyületek reakcióját előnyösen egy bázis, például egy amin bázis előnyösen trietil-amin vagy lítium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót diaza-biciklo-oktán jelenlétében is végrehajthatjuk. Intermedierként az (I'i), illetve általános képletú vegyületeket nyerjük, amelyeket elkülöníthetünk, de elkülönítés nélkül is tovább dolgozhatunk. Az utolsó lépés a dehidratálás, amelyet például trifluor-ecetsav-anhidrid, foszfor-triklorid-tribromid vagy -trijodid, metán-szulfonil-klorid, di-izopropil-karbodiimid, szulfuril-klorid, N,N-dimetil-tiokarbamoil-klorid, foszfor-oxiklorid vagy difoszfor-tetrajodid jelenlétében hajthatjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
