203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 szekeverünk, 0 °C-ra hűtjük az oldatot és sósavgázt vezetünk rajta keresztül 15 percig. 130 cm3 étert adunk a reakcióelegyhez, és elválasztás és éterrel való átöblítás után 0,74 g 7-amino-3-(metil-tio)-8-oxo-4- tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav-hidrokloridot kapunk. 1,33 g 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-etetsavat 13 cm3 acetonban és 0,44 cm3 trietilaminban oldunk. Teljes feloldódás után 0,6 g tozil-kloridot adunk hozzá egy órás keverés közben, szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan anyag leszűrése után a fentiekben kapott termék 0,74 g-ját 7 cm3 metilén-kloriddal és 1,1 cm3 trietil-aminnal a szűrlethez adjuk. Ezt szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd 100 cm3 0,1 n sósav oldatba öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, csökkentett nyomáson 35 °C-on szárazra pároljuk, és 1,97 g 7-[2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)- acetamido]-3-(metil-tio)-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2 -én- 2-karbonsavat kapunk. Az 1,97 g terméket 10 cm3 66 %-os hangyasavval vesszük fel, 15 percig 50 °C hőmérsékleten keverjük, leszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson 35 °C-on lehajtjuk. A maradékot etanollal vesszük fel, az oldószert lehajtjuk,az új maradékot vízzel vesszük fel, a terméket elválasztjuk és megszárítjuk, így 1,445 g nyersterméket kapunk. Ezt szilíciumdioxidon kromatografáljuk, eluensként kloroform-aceton 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A maradékot ismételten átkristályosítjuk etanolból, elválasztjuk, átöblítjük, 20 órán keresztül csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten szárítjuk, így 0,046 g cím szerinti terméket kapunk. Elemanalízis a C14H15N5O5S3- 429,50 képletű vegyület alapján: Számított: C % - 39,2, H % - 3,5 N % - 16,3, S % - 22,4; Talált: C % = 42,7, H % = 3,0, N % - 15,9, S % - 22. 7-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino]-3-(metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav (6RS), (7RS) előállítása, melyet a reakció kiindulási anyagaként használtunk fel A lépés: p-nitrobenzil-glicinát-tozilát előállítása 190 g monohidráit p-toluol-szulfonsavat 2 liter toluolban 1,5 órán keresztül refluxáltatunk, a vizet azeotrop desztillációval távolítjuk el. Hűtés után 75 g glicint és 135 g p-nitrobenzil- alkoholt adunk hozzá egy adagban. Az elegyet 3 órán keresztül refluxfeltét alatt forraljuk, miközben a képződött vizet kidesztilláljuk. Hűtés, szűrés, toluollal való mosás, metanollal való eldörzsölés és csökkentett nyomáson 40 °C-on való szárítás után 294 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 210 * C. B lépés: p-nitrobenzil-glicinát előállítása 1 liter metilén-kloridot 500 cm3 vizet és 100 g pnitrobenzil-glicinát-tozilátot tartalmazó elegyet erősen keverünk, majd cseppenként 26 cm3 10 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A keverést 5 percig még tovább folytatjuk a hozzáadás befejezése után, majd az elegyet dekantáljuk és metilén-kloriddal ismételten extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson kevesebb, mint 40°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 52,3 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 45-50 °C. C lépés: (4-nitro-fenil)-metil-4-(2-fenil)-etenil-3-ftalimido-azetidin-2-on-l-acetát előállítása 105 g p-nitrobenzil-glicinátot, 100 g magnéziumszulfátot, 1000 cm3 metilén-kloridot és 65 cm3 trietilamint összekeverünk, leszűrünk és -70 °C-ra hűtünk. 70 cm3 trietil-amint adunk hozzá, majd 20 perc alatt -70 'C hőmérsékleten 128 g, 600 cm3 metilén-kloridban oldott ftálimid-ecetsav-kloridot vezetünk a reakcióé legybe. Az egész reakcióelegyet 1/2 órán keresztül reflux-feltét alatt forraljuk, majd hűtés után 100 cm3 0,1 n sósav és 100 cm3 jeges víz elegyébe öntjük, majd 1/4 órán keresztül keverjük. Metilén- kloriddal való extrahálás és dekantálás után a szerves fázisokat leszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 250 cm3 etil-acetáttal vesszük fel, a gyantát megtörjük és miután 20 órán keresztül a hidegben állni hagytuk, leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, megszárítjuk, így 154 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 150 °C. D lépés: Nitro-fenil-metil-4-(2-fenil-etenil)-3-[(l,l-dimetil-etil-oxi)-karbonil-amino]-azetidin-2-on-l-acetát, (3RS), (4SR), (E) előállítása A C lépésben kapott termék 20 g-ját és 200 cm3 dioxánt összekeverünk, 2,05 cm3 hidrazin-hidrátot adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül keverjük. Ehhez 58,5 cm3 1 n sósavat adunk, az egészet 20 órán keresztül kömyzeti hőmérsékleten tartjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 150 cm3 víz, 70 cm3 metilén-klorid és 70 cm3 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal vesszük fel. Ezután keverjük, dekantáljuk, metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mosuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 14,4 g nitrofenil-metil-3- amino-4-(2-fenil- etenil)-azetidin-2-on-l-acetátot kapunk. A termék 14,4 g-ját 150 cm3 tetrahidrofuránnal és 13 cm3 t-butil- dikarbonáttal 1 órán keresztül reflux-feltét alatt forraljuk, amely után az oldószert lehajtjuk. A kristályosodott maradékot éterrel vesszük fel, 15 percig keverjük, leszűrjük, csökkentett nyomáson megszárítjuk, és így 14,1 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 160 °C. E lépés: 4-(nitro-fenil-metil)-4-[(hidroxi-metoxi)-metil]-3- -[(1, l-dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino]-azetidin-2- -on-l-acetát (3RS), (4RS) előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 38
