203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 12. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-fenil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-3-fenil-8-oxo-l-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]-okt-2-én-2-karboxilát-4-oxid előállítása 600 mg l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(tritil-amino-tiazol-4- il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-fenil-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot 20 cm3 metilén-kloridban oldunk, majd 193 mg 85 %-os metaklór-perbenzoesavat adunk az oldathoz egyben, majd a reakcióelegyet 40 percig keverjük. Ezután 10 cm3 0. 5.M nátrium-hiposzulfít oldatot adunk a reakcióelegyhez keverés közben 10 perc alatt. A szerves fázist dekantáljuk, és nátrium-hidrogénkarbonát telített oldatával mossuk, majd megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 59 mg a-izomert és 364 mg ß-izomert kapunk. Op.: = 200 °C (bomlás közben) Elemanalízis a C42H39N5O6S2 (M-773,936) képlet alapján: Számított: C % - 65,18, H % - 5,08, N % - 9,05, S % - 8,29; Talált: C % - 64,6, H % - 5,2, N % - 8,6, S % - 8,1. UV-spektrum: 1. etanolban infl.: 224 nm El: 403 e-19 200 max.: 299 nm El: 322 e—15 300 2. etanol/0,1 n HCl-ben infl.: 221 nm £1: 310 max.: 283 nm £1: 370 e=17 600 infl.: 309 nm £1: 243 e-11 500 B lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetam idő] 3-fenil-8-oxo-l-aza--4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én- 2-karbonsav-4- oxid (szín, cisz, racém) előállítása All. példa D lépését követve, de kiindulási anyagként 325 mg fentiekben kapott terméket és 1,7 cm3 trifluor-ecetsavat alkalmazva és 15 cm3 izopropil-étert hozzáadva és 20 perces 15-20 °C hőmérsékleten való keverés után 176 mg cím szerinti nyerstermék csapódik ki. A nyerstermékeket etil-acetáttal dörzsöljük el, szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva, és a megfelelő frakciókat szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal vesszük fel, elválasztjuk és 55 mg cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum 1. etanolban: infl.: 224 nm £1: 403 e-19 200 max.: 299 nm £!: 322 e-15 300 2. etanol/0,1 n HCl-ben infl.: 221 nm £1: 310 max.: 283 nm £1: 370 e=17 600 infl.: 309 nm £1: 243 e-11 500 13. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (cisz, szín, racém) előállítása A lépés: 1.1- (dimeti-etil)-2-klór-3-(4-nitro-fenil)-oxirán-karboxilát előállítása 5,55 g terc-butil-diklór-acetát és 30 cm3 tetrahidrofurán oldatát 4,99 g, 30 cm3 tetrahidrofuránban oldott 4-nitro-benzaldehidhez adjuk és az elegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük 20 perc alatt. Ezután 30 cm3 1 n kálium-terc-butilát tetrahídrofurános oldatot adunk hozzá cseppenként -20 °C-on. A reakcióelegyet keverjük, és a hőmérsékletet engedjük, hogy felemelkedjen 20 °C-ra. Ezután az oldatot 100 cm3 jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-kloridos oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium- dioxidon kromatografáljuk, ekiensként metilén-kloridot alkalmazva, így 6,44 g cím szerinti terméket kapunk. Op. 60 °C. B lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)- - -2- (metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2- -karboxilát előállítása 4,32 g, a fentiekben kapott terméket 130 cm3 dimetil-formamidban oldunk, és 7,24 g 4-(merkapto-metil)-3-[(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-oxo-l-azetidin (cisz, szín, racém)-t adunk hozzá keverés közben 5 perc alatt. Ezután egyben 1,06 g lítium-karbonátot adunk a reakcióelegyhez. Egy órás keverés után a reakcióelegyet 1,2 liter jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmazva, így 7,4 g terméket kapunk. A nyersterméket 30 cm3 izopropil-éter és 15 cm3 metilén-klorid elegyében az oldat forráshőmérsékletén oldjuk, majd a metilén-kloridot lepároljuk. A kívánt termék már forrón kristályosodik. 20 °C hőmérsékleten egy óra elteltével 6,074 g cím szerinti termék válik ki, kristályok formájában. Op. 265 ”C. C lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-- (metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása A fentiekben kapott termék 7,41 g-ját 74 cm3 piridinben oldjuk, majd 10 perces időközökben és két, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
