203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 A lépés: 1,1 -(dimetil-etil)-7 - {2- [2-(tritil-amino-tiazol)-4-il] - -2-(metoxi-iminoacetamido)}-8-oxo-3-(l-metil-etil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát-4- -oxid előállítása A 2. példában leírt módon eljárva, de kiindulási anyagként 602 mg 1,1 -(dimetil-etil)-7- {2-[2-(tritilaminotiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido)}-8- -oxo-3 -(1 -metil-etil)-1 -aza-4-tia-biciklo [4,2,0]okt-2- -én-2-karboxilátot és 235 mg metaklór-perbenzoesavat alkalmazva, 317 mg cím szerinti terméket kaptunk. B lépés: 7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetimido) }-8-oxo-3-( 1 -metil-etil)-1 -aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) előállítása Az 1. példa E lépése szerint eljárva, de 307 mg fentiekben kapott terméket és 1,3 cm3 trifluor-ecetsavat alkalmazva, 148 mg cím szerinti terméket kaptunk. Elemanalízis a C16H19O6N5S2 (M=441,19) képlet alapján: Számított: C % - 43,53, H % - 4,34, N % - 15,86, S % - 14,52; Talált: C % - 43,9, H % 4,4, N % - 15,5, S % - 14,1. 7. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-etil-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav, (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-2-klór-3-(etil-oxirán)-karboxilát előállítása 4 cm3 terc-butil-diklóracetátot és 25 cm3 tetrahidrofuránban oldott 2 cm3 propánok összekevertünk és -20 °C hőmérsékletre hűtöttünk. Ezen a hőmérsékleten 12 perc alatt 28 cm3 0,9 mól/liter tetrahidrofuránban oldott kálium-tercbutilátot adtunk hozzá, majd egy órán és 20 percen keresztül hagytuk, hogy az oldat hőmérséklete 20 °C-ra emelkedjen. Ezután 25 cm3 étert és 25 cm3 vizet adtunk hozzá, kevertük az oldatot, dekantáltuk és ismételten éterrel extraháltuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mostuk, ezután megszárítottuk és szárazra pároltuk, így 4,7 g cím szerinti terméket kaptunk. B lépés: 1, l-(dimetil-etil)-7- {2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido) }-8-oxo-3 -etil-2-hidroxi-1 - aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása 1,157 g l,l-(dimetíl-etil)-2-klór-3-(etil-oxirán)-karboxilátot és 2,39 g 4-(merkapto-metil)-3-{2-[2-(tritilaminotiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido)}-2-oxo -1-azetidin (cisz, szín, racém)-et 10 cm3 dimetil-formamidban kevertünk el. 414 mg lítium-karbonátot adtunk hozzá és 2 órán keresztül állni hagytuk. A kapott reakcióelegyet 100 cm3 vízbe öntöttük, majd etil- acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot izopropil-éterrel vettük fel és néhány óra elteltével leszűrtük, így 3,197 g cím szerinti terméket kaptunk. Elemanalízis a C38H41O6N5S2 (M-727,91) képlet alapján: Számított: C % - 62,70, H % - 5,68, N % - 9,62, S % = 8,81; Talált C % = 62,2, H % - 5,7, N % - 9,3, S % = 8,6. C lépés: 1.1 -(dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il] - -2-(metoxi-iminoacetamido)}-8-oxo-3-etil-l-aza-4- -tia-biciklo(4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása Az 1. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként 560 mg difoszfor-tetrajodidot, 4,5 cm3 piridint és 394 mg a fentiekben előállított terméket alkalmazva 125 mg cím szerinti terméket kaptunk. Elemanalízis a C38H39O5N5S2 (M-709,89) képlet alapján: Számított C % = 64,29, H % - 5,54, N % - 9,86, S % - 9,03; Talált: C % - 63,9, H % - 5,6, N % - 9,7, S % - 8,8. D lépés: 7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino-acetamido) }-8-oxo-3-etil-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása Az 1. példa E lépése szerint eljárva kiindulási anyagként 489 mg C lépésben kapott terméket és 1,95 cm3 trifluor-ecetsavat alkalmazva, 155 mg cím szerinti terméket kaptunk. 8. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-etil-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: 1.1 -(dimetil-etil)-7 - {2-[2-(tritil-amino-tiazol-4-il]-2- -(metoxi-imino-acetamido)}-3-etil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt- 2-én-2-karboxilát-4-oxid előállítása A 2. példában leírt technikát alkalmazva, kiindulási anyagként 517 mg l,l-(dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritilamino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino-acetamido) }-8- -oxo-3-etil-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karboxilátot használva 387 mg cím szerinti terméket kaptunk. B lépés: 7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino-acetamido) }-3-etil-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) előállítása Kiindulási anyagként 366 mg fentiekben kapott terméket alkalmazva és az 1. példa E lépése szerint eljárva 86 mg cím szerinti terméket kaptunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
