203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 356 B

2

A (94) képlet szerint

Az ‘H-NMR színképek adatait a (2), (93) és (94) képletek ábrázolják.

214. példa

[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-amino-karbonil-piridin-1 • -ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2- -én-2 -karbonsav-jodid előállítása A lépés:

3-(Jód-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása

2 g [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)- 2-(metoxi- imino)-acetamido]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 20 ml diklór-metán, 1,3 g tetrabutil-ammónium-jodid és 1,3 ml 2,6-lutidin elegyéhez közömbös atmoszférában -70 °C-on körülbelül 15 perc alatt keverés közben

9 ml 10 %-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav- anhidrid-oldatot adagolunk, majd az elegyet 0 °C- on 15 percig keverjük. Ezután 0,1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, és keverés után dekantáljuk, diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószert lepárolva szárazra pároljuk, és a 4,36 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást gradiens módszerrel végezzük olyan oldatokkal, amelyek diklór-metánban 1 %-tól

10 %-ig növekvő koncentrációban etil-acetátot tartalmaznak. így 1,324 g várt terméket kapunk, op.: körülbelül 150 °C (nem teljesen tiszta termék), [ci]d+130 (c-0,5, kloroform).

IR színkép (kloroform)

cm-1-C-NH

3405-3255

C béta-laktám

1775

Ö

Egyéb C n

1706-1680

KJ

Amid-II

1528

C-0

1575-1496

C=N

UV színkép (etanol)

Inflexió 227 nm

Inflexió 233 nm

Inflexió 254 nm

Inflexió 265 nm

Inflexió 271 nm

Max. 315 nm e-13 000

UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)

Inflexió 227 nm Inflexió 270 nm Max. 280 nm e-18 700 Max. 291 nm e-17 800 Inflexió 300 nm Inflexió 321 nm

B lépés:

[(6S)-(7S)-(7S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2--(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-amino-karabonil--piridin-1 -ium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid előállítása

1) Kondenzáció a bázissal 330 mg A lépésben kapott termék, 33 ml acetonitril és 98 mg izonikotinsavamid elegyét 50 °C-on 5 órán át keverjük, majd az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz diklór-metánt és 0,1 n vizes sósavoldatot adunk, és keverés után dekantáljuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 385 mg maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 140 mg várt terméket kapunk, op.: körülbelül 210 °C, [a]D--82° (c-0,6, kloroform).

IR színkép (kloroform) cm-1 Komplex abszorpciós tartomány NH/OH: 3505- 3449-3401-3310

3255-3170

C béta-laktám

|i

O

1782

Egyéb C

ö

1694

Tartomány: C-C, CN

f 1642 1596

Amid-II /

1586

NH2 def.

1566 1598 L 1492

2) A tritil- és a terc-butil-csoport eltávolítása 200 mg B lépés 1) pontban kapott termék és 2 ml 33 %-os vizes hangyasavoldat elegyét 50 °C-on 5 órán át keverjük, utána lehűtjük, és a képződött trifenil-metanolt szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 2 ml etil-acetátot adunk, és 1 óra keverés után a csapadékot szűrjük. így 128 mg hozammal kapjuk a várt terméket, op.: 220 °C, [ct]D—55° (c-0,6, dimetil-formamid).

IR színkép (Nujol) cm'1

Komplex abszorpciós tartomány NH/OH

C béta-laktám 1764 (F)

6

Egyéb C 1680 (komplex)

Ö

Tartomány C-C, CH f 1625

NH2 def. I 1565

Amid-II l 1542

UV színkép (etanol)

Max. 219 nm £1-532 e-34 300 Inflexió 260 nm £1-209 Inflexió 271 nm £1-209 Max. 290 nm £1-213 e-13 700 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)

Max. 220 nm £1-470 e-30 300 Max. 269 nm £1-266 e-17 200 Inflexió 283 nm £1-249 Inflexió 293 nm £1-226

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

101