203355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-én-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 355 B 2 zett ciklizálásnál a lehasításra kerülő molekularésszel együtt eltávolításra kerülnek. A (17—>19) reakciónál a (17) általános képletű vegyületet inert oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy tetrahidrofurán/hexán elegyben 1-1,2 ekvivalens mennyiségű erős bázissal, így például lítiumdiizopropil-amiddal reagáltatjuk, majd ezt kővetően (18) általános képletű ketonnal (19) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakcióhőmérséklet általában -70 és 0 °C, a reakcióidő 30 perc és 2 óra közötti érték. A (19—>10) reakciónál a (19) általános képletű vegyületet inert oldószerben, így például tetrahidrofuránban, 1-1,5 ekvivalens mennyiségű savkloriddal, így például tionil-kloriddal, p-toluol-szulfonsav-kloriddal, metán-szulfonsav-kloriddal vagy acetil-kloriddal reagáltatjuk, majd ezt követően 1-5 ekvivalens mennyiségű bázissal, így például piridinnel, trietil-aminnal vagy N,N-dimetil-amino-piridinnel reagáltatjuk, és a képződött észtert inert oldószerben, így például tetra hidrofuránban erős bázissal, így például kálium-tercbutoxiddal vagy diaza-biciklo-undecénnel (20) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakcióhőmérséklet értéke mindkét reakciólépésnél, azaz az észterezésnél és az eliminálásnál egyaránt -30 és +50 °C közötti érték. A reakcióhőmérséklet az észterezésnél a bázis erősségétől függően 2-48 óra, az eliminálásnál általában 30 perc és 2 óra közötti érték. A (19) általános képletű vegyületről a vízlehasítást egyszerű melegítéssel, inert oldószerben, így például toluolban végezzük, a víz lehasitását elősegítő katalizátor, így például p-toluol-szulfonsav vagy p-toluol-szulfo-klorid jelenlétében. A reakcióhőmérséklet a toluol visszafolyatási hőmérsékletén általában 2-10 óra. A (20—>21) gyűrűnyitási lépésnél a (20) általános képletű vegyületet savas oldószerben, így például ecetsav/víz elegyben melegítjük. A reakcióidő a visszafolyatási hőmérsékleten (körülbelül 110 °C) általában 30 perc és 2 óra közötti érték. A (21—>22) reakció során az R11 csoport bevitelét úgy végezzük, hogy a (21) általános képletű vegyületet 1-1,3 ekvivalens mennyiségű alkalmas, könnyen bevihető alkilező- vagy acilezőszerrel reagáltatjuk, így például benzil-kloriddal, benzil-bromiddal, acetil-kloriddal, benzoil-kloriddal, trimetil-klór-szilánnal vagy terc-butil-dimetil-klór-szilánnal bázis, így például kálium-terc-butoxid, trietil-amin, N,N-dimetil-amino-piridin, piridin vagy imidazol jelenlétében, inert oldószeres közegben, így például tetrahidrofuránban, vagy dimetil-formamidban. A reakcióhőmérséklet általában -30 "C és szobahőmérséklet közötti érték. A (20->23) oxidációs reakciót úgy végezzük, hogy a (20) általános képletű vegyületet egy önmagában ismert oxidálószerrel - amely szulfoxidálásra alkalmas, így például kálium-permanganát, hidrogén-peroxid, mklór-benzoesav - reagáltatjuk általában inert oldószerben, amikor is (23) általános képletű vegyületet nyerünk. Oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot vagy acetont alkalmazunk, és az oxidálőszer, így például az m-klór-perbenzoesav mennyisége 2-2,5 ekvivalens. A reakcióhőmérséklet -30 *C és szobahőmérséklet, a reakcióidő 30 perc és 2 óra közötti érték. A (23->24) gyúrűnyitási reakciónál a (23) általános képletű vegyületet savas oldószerben, így például ecetsav/víz elegyben melegítjük. A reakcióidő 110 °C körüli reakcióhőmérséklet esetében 30 perc és 2 óra közötti érték. A (24) általános képletű vegyületet ezután (14) általános képletű vegyülettel reagáltatva bázis, így például nátrium-hidroxid vagy diaza-biciklo-undecén jelenlétében (22) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciókörülmények azonosak a (12—>15) reakciólépésnél alkalmazott körülményekkel. A (22) általános képletű vegyületet (16) általános képletű bróm-ecetsav-észterrel reagáltatva, erős bázis, így például butil-lítium, lítium-diizopropil-amid vagy lítium-bisz(trimetil-szilil-amid) jelenlétében (7) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciókörülmények azonosak a (15—>1) reakciónál megadott körülményekkel. A (17) általános képletű vegyületeket ismert módon állítjuk elő [Recent Adv. in the Chem. of ß-Lactam Antibiotics, szerk: G. I. Gregory, the Royal Society of Chemistry, London, 368-378. (1981) vagy Tet. Lett. 22, 4141-4144 (1981)]. 7R-konfigurációjú királis kiindulási anyag esetében a (17—>7) reakciónál azonos konfigurációjú (7) általános képletű vegyületet nyerünk. Az X1, X2, R1 és R2 hidroxi-alkil- vagy dihidroxialkil-csoportok előnyös védőcsoportjai például a következők: benzil-, p-nitro-benzil-, benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, trimetil-szilil-, terc-butildimetil-szilil-, benzilidén- vagy oxo-metilén-csoport. Az R3, R4 és R3 csoportok szubsztituenseinek védőcsoportjai előnyösen azonosak az előzőekben megadott védőcsoportokkal. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sóinak az előállítási eljárása is. Ezen sók számos szervetlen és szerves bázissal képzett sót foglalnak magukban, így például a következőket: fémsók, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, továbbá primer, szekunder vagy tercier aminokkal nyert sók, így például a következő aminokkal nyert sók: monoalkilamin, dialkil-amin, trialkil-amin, rövidszénláncú alkanol-amin, di(rövidszénláncú alkanol-amin), rövidszénláncú alkilén-diamin, N,N-diaril-alkil-rövidszénláncú alkilén-diamin, aralkil-amin, amino-szubsztituált rövidszénláncú alkanol, N,N-di(rövidszénláncú alkil)amino-szubsztituált rövidszénláncú alkanol, amino-, poliamino- és guanidino-szubsztituált rövidszénláncú alkánsavak, valamint nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos aminok. Példaképpen a következő vegyületekből levezethető sókat soroljuk fel: nátrium-hidroxid-, nátrium-karbonát, nátium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kálium-hidroxid, kalcium-karbonát, trimetil-amin, trietil-amin, piperidin, morfolin, kinin, lizin, protamin, aiginin, prokain, etanol-amin, morfin, benzil-amin, etilén-diamin, NJí’-dibenzil-etilén-dia-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 i 6j0 6
