203355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-én-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 355 B 2 találmány szerinti eljárással nyert oxapenem-3-karbonsav-származékok jelentős antibakteriális hatása nem volt váriiató. A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus sói, észterei ugyancsak jelentős antibiotikus hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az A, illetve B reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A fenti reakcióvázlatokon a képletekben R1, X1, X2, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti R6 jelentése lehet fiziológiásán, azaz a szervezetben lehasadni képes még gyógyászatilag elfogadható észtercsoport is, így például benzil-, o-nitro-benzil-, p-nitro-benzil-, trimetoxi-benzil- vagy p-nitro-fenil-csoport. R7 jelentése halogénatomra kicserélhető csoport, így például lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, aralkil-, aril-, heteroaril-, vagy hetero-aralkil-csoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet például rövidszénláncű alkil-, acil-oxi-csoport, klór-, brómatom, nitrocsoport, rövidszénláncú alkil-oxi-, vagy cianocsoport, és a heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoportban a heteroatom lehet nitrogén-, oxigén- és kénatom. R7 jelentése konkrétan lehet például a következő: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, fenil-, tolil-, benzil-, trifenil-metil-, tercbutil-, 2-merkapto-benztiazolil-csoport. Az A és B reakcióvázlatokat a következőkben közelebbről ismertetjük. Valamely (1) vagy (7) képletű, alkalmasan szubsztituált azetidinon-vegyületet egy (2) képletű savhalogeniddel és 1-2 ekvivalens bázissal, így például butil-lítiummal, lítium-diizopropil-amiddal vagy' lítium-bisz-(trimetil-szilil-amid)-dal reagáltatunk -70-0 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 órán át, amikor is (3), illetve (8) képletű vegyületeket nyerünk. Az alkalmazott oldószer fajtája nem kritikus, csupán az szükséges, hogy az a reakciópartnereket oldja, és a rakciókörülmények között inert vagy lényegében inert legyen. Az (1—>3), illetve (7—>8) képletű vegyületek reakciójánál előnyösen tetrahidrofuránt, dioxánt, glimet, dimetil-formamidot vagy ezen oldószerek hexánnal alkotott elegyét alkalmazzuk. A (3—>4), illetve (8—>9) reakciókat bármilyen ismert halogénezési eljárás szerint elvégezhetjük. Halogénezőszerként például klórt, brómot, jódot, szulfuril-kloridot alkalmazunk. A (3), illetve (8) képletű vegyületek halogénezését előnyösen inert oldószerben, így például szén- tetrakloridban, toluolban vagy metilén-kloridban végezzük 1-2 ekvivalens klórral. A reakciót általában -70 és 0 °C közötti hőmérsékleten, 0,5-2 órán át végezzük. A (4—>5), illetve (9—>10) reakcióknál a (4), illetve (9) általános képletű vegyületeket körülbelül 1-2 ekvivalens mennyiségű bázissal, így például nátrium-metoxiddal, kálium-terc-butoxiddal, nátrium-fenoláttal, nátrium-tiofenoláttal vagy di-aza-biciklo-undecénnel végezzük alkalmas inert oldószerben, így például toluolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban. A reakcióidő általában 30 perc és 2 óra közötti idő, a reakcióhőmérséklet -70 °C és szobahőmérséklet között változhat. A (3—>5), illetve (8—>10) reakciók szerinti közvetlen ciklizálásnál a (3), illetve (8) képletű vegyületet 1-3 ekvivalens higany(II)sóval, így például higany-kloriddal reagáltatjuk alkalmas inert oldószerben, így például glimben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban. A reakciónál egy vagy több különböző higany(II)só keverékét is alkalmazhatjuk, így például higany(II)-oxid és higany(II)-klorid 1:1 arányú keverékét is alkalmazhatjuk. A reakcióhőmérséklet általában 60-100 °C közötti érték, és a reakcióidő 2-20 óra között van. Az (5-»6), illetve (10—>11) reakciókat, amelyek a védőcsoportok eltávolítására szolgálnak, ismert eljárások szerint végezzük, így például katalitikus hidrogénezést, hidrolízist, redukciót, nukleofil szubsztitúciót vagy szolvolízist végzünk. A hidrogénezésnél katalizátorként például platinafémeket vagy azok oxidjait, Raney-nikkelt, szénhordozós palládiumot alkalmazunk. A reakciónál oldószerként metanolt, etanolt, ecetsav-etil-észter (víz vagy etanol) víz elegyet alkalmazunk, a hidrogénezőszer 105 Pa-5‘106 Pa nyomású hidrogén. A hidrogénezési reakció ideje általában 5 perc és 2 óra közötti érték, hőmérséklete 0-25 °C között van. A hidrogénezést adott esetben enyhe bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. Az (5), illetve (10) képletű vegyületek védőcsoportjainak hidrolízissel való eltávolítását alkalmas oldószerben, így például tetrahidro furánban vagy tetrahidrofurán/víz jelenlétében végezzük 1 ekvivalens bázissal, így például hígított, vizes nátrium-hidroxiddal. A reakcióidő általában 5-60 perc, a reakció hőmérséklete -30-0 °C közötti érték. A védőcsoportok reduktív eltávolítását alkalmas oldószerben, így például ecetsav/víz elegyben 1-3 ekvivalens redukálószer jelenlétében, így például cinkpor jelenlétében végezzük. A reakcióidő általában 30 perc és 2 óra közötti érték, a reakcióhőmérséklet -30 'C és szobahőmérséklet közötti érték. A nukleofil szubsztitúcióval végzett védőcsoport-eltávolítást, inert oldószerben, így például tetrahidrofuránban végezzük nukleofil-szerrel, így például tetrabutil-ammónium-fluoriddal való reakcióval. A reakcióidő 30 perc és 2 óra, a reakcióhőmérséklet -30 °C és szobahőmérséklet közötti érték. A szolvolízissel végzett védőcsoport-eltávolításnál alkalmas oldószert, így például tetrahidrofuránt alkalmazunk, és a reakciót 1-2 ekvivalens Lewis-savval, így például alumínium-trikloriddal végezzük, majd a terméket szolvolizáló oldószerrel, így például vízzel reagáltatjuk. A reakcióidő 30 perc és 2 óra, a reakciőhőmérséklet 0 ’C és szobahőmérséklet közötti érték. A (2) képletű, háromszorosan szubsztituált acetilklorid vegyületek részben kereskedelmi forgalomban kaphatók, így például a pivaloil-klorid vagy a 3-klór-pivaloil-klorid, vagy irodalomból ismertek, mint például a 2-metil-2-fenil-propanoil-klorid [Helv. Chim. Acta 54, 870 (1971); J. Otg. Chem. 39,3268 (1974)] vagy a 3-acetoxi-pivaloil-klorid [Bull. Chem. Soc. France 31, 125 (1904); J. Org. Chem. 24,1228 (1959)], vagy pedig analóg eljárásokkal, ismert vegyületekből állíthatók elő, mint például a 2-metil-2-tienil-propanoil-klorid, a fenilszármazékokra ismert körülmények között. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
