203355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-én-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 355 B 2 1 H-NMR-spektrum (CDC13): 5-1,27 és 1,35 (s, s, 6H, -CH3); 3,10 és 3,30 (m, m, 2J-16 Hz, 1H, 3’-H, transz); 3,55 és 3,80 (m, m, 2J—16 Hz, 1H, 3’-H, cisz); 4,20 és 4,23 [s, s, 2H C(CH3)2-CH2-0-]; 5,20 és 5,27 (s, s, 4H, -O-CHi-Ar); 5,45 és 5,62 (s, s, 1 H, 2-H); 5,70-6,07 (m, 1H, 4’-H); 7-35-7,65 (m, 2H, - QBUNOj); 8,20 (d, 3J-9 Hz, 2H, -QH^Oj). IR-spektrum (CH2C12): 29l0w (alifás CH), 1790s (ß-laktäm C-O), 1750s (észter C-O), 1610m (ar. C-C), 1520s (-N02 asz.), 1340s (-N02 szi.), 1190m. Rf-0,48; Tol/EtOAc (3:1) B) 3-[(l, 1 -Dimetil-2-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-karbonsav-p-nitro-benzil-észter 173 mg (1,0 ekv., 0,300 mmól) előző lépés szerinti anyagot 7 ml vízmentes THF-ben feloldunk, -78 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,63 ml (1,05 ekv., 0,315 mmól) KO-t-Bu-oldatot (0,5 m/t-Bu-OH). Vékonyréteg-kromatográfiásan nagy mennyiségű p-nitro-benzil-alkohol mutatható ki, amely a karbonát bomlásával kell hogy keletkezzen. A reakciókeveréket ezután 50 ml etil-acetátba öntjük, kétszer 10-10 ml vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (120 ml toluol/etil-acetát-19/1), 66 mg (41 %) halványsárga, analitikaiig tiszta gyantát nyerünk. ‘H-NMR-spektrum (CD3CN): 1,32 (s, 6H, -CH3); 3,37 (d, 2J—17 Hz, 1H, 6-H, transz), 3,80 (dd, 2J-17 Hz, 3J-2 Hz, 1H, 6H, cisz); 4,32 és 4,34 (s, s, 2H, C(CH3)2-CH2-0-); 5,12 és 5,38 (d, d, 2 H, -C02CH2- Ar); 5,18 (s, 2H, -0-C02-CH2- Ar); 5,82 (m, 1H, 5-H); 5,82 (m, 1H, 5-H); 7,40-7,67 (m, 2H, -C6H*N02); 8,12 (d, 3J-9 Hz, 2H, -C6H4N02). IR-spektrum (CH2C12): 2950w (alifás CH), 1810s (ß-laktäm C=0), 1754s és 1714m (észter és karbonát C-O), 161 lm (ar. C-C), 1588m (alifás C-C), 1524s (-N02 asz.), 1349s (-N02 szi.), 1314m, 1230m, 1076m, 850m. Elemanalízis a C^HuN^n (541,47) összegképletű vegyületre: számított %: C 55,46 H 4,28 N 7,76 mért %: C 55,50 H 4,60 N 7,88 Rf=0,30; Tol/ErOAc (9:1), £265-20 100 l/mól*cm (Dioxán). C) 3-[(l,l-Dimetil-2-hidroxi)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav Na-sója 22 mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort 0,5 mólos etil-acetátban 0 ’C-on előhidrogénezünk, majd rápeimetezünk 11 ml (1,0 ekv., 0,02 mmól) előzó lépés szerint nyert vegyületet 0,2 ml etil-acetátban oldva és 0 ‘C-on addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik (fogyás 3,7 ml, számított 3,3 ml). Ezután a katalizátort leszűrjük, 1 ml etil-acetáttal átmossuk, a szerves fázist 2,2 mg (1,3 ekv., 0,026 mmól) NaHC03-at tartalmazó 1 ml vízzel extraháljuk, a vizes fázist még kétszer etil-acetáttal extraháljuk és vízsugár-vákuumban szárítjuk. A kapott oldatot UV-fotometriásan 5000 I/móbcm extinkciós koefficiensnél vizsgáljuk, eszerint az 2,8 mg cím szerinti anyagot tartalmaz (56 %). Az oldatot ezután 0 °C-on nagy vákuumban 0 ‘C-on liofilizáljuk (kb 8 óra), és a liofilizátumot -78 *C-on tároljuk. UV (HjO) Xmu-263 nm; e-5000 I/mól*cm. A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: 3-[(l,l-dimetil-2-hidroxi)-etil]-6-hidroxi-metil-7- -oxo-4-oxo-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav Na-sója (KI7 képletű vegyület Na-sója) UV (H20): X^-265 nm (4500) 3-[(l,l-dimetil-2-dimetil-karbamoil-oxi)-etil]-6- -hidroxi-metil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2- -én-2-karbonsav K-sója (KI8 képletű vegyület K-sója) UV (H20): X^»-270 nm (4500) 16. Példa Gyógyszerkészítmények előállítása Egységdózis-készítményeket állítunk elő oly módon, hogy 120 mg 3-terc-butil-6-(l-hidroxi-etil)-7- -oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsót elkeverünk 20 mg laktózzal, 5 mg magnézium-sztearáttal, majd a kapott 145 mg mennyiségű keveréket Nr. 3-as zselatinkapszulába töltjük. Hasonlóképpen állíthatunk elő olyan készítményt, amely több hatóanyagot és kevesebb laktózt tartalmaz, és ezeket szintén Nr. 3-as zselatinkapszulába töltjük. Ha több mint 145 mg mennyiséget kívánunk előállítani, akkor nagyobb kapszulákat alkalmazunk, vagy ezekből tablettákat vagy pirulákat is előállíthatunk. A következő példákkal a gyógyszerkészítmények előállítását közelebbről mutatjuk be. Tablettakészítmény: Tabletta, mg 3-terc-butil-6-(l-hidroxi-etil)-7--oxo-4--oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsó 125 Kukoricakeményítő, U.S.P. 6 Dikalcium-foszfát 192 Laktóz, U.S.P. 190 A hatóanyagot elkeverjük a dikalcium-foszfáttal, a laktózzal, és a kukoricakeményitő körülbelül felével. A kapott keveréket ezután 6 mg 15 %-os kukoricakeményítő pasztával granuláljuk, és durva szitán átszitáljuk, 45 ‘C hőmérsékleten szárítjuk, ismételten szitáljuk, 1 mm szitanyílású szitán, majd a maradék kukoricakeményítőt és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk, és a kapott keveréket tablettákká sajtoljuk. A kapott tabletták mindegyike 800 mg-os, és átmérője körülbelül 1,27 cm. Parenterális készítmény Ampulla 3-terc-butil-6-(l-hidroxi-etil)-7- -oxo-4-oxa-1 -aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav, nátriumsó 500 mg steril víz 2 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
