203355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-én-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 355 B 2 A találmány tárgya eljárás aza-biciklo[3,2,0]hept-2-énkarbonsav-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállításra kerülő vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le. A képletben X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol adott esetben p-nitro-fenil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-fenil- vagy 1- 4 szénatomos alkoxi-benzil-oxi-csoporttal védett a hidroxicsoport, vagy /R' X1 és X2 együttesen -C XR2 csoportot jelentenek, amely képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül fenilvagy tienilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, amino-, azido-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tetrazolil-tio- vagy N,N-di (1-4 szénátomos)alkil-karbamoil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet. A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak és fiziológiásán labilis észtereinek előállítása is. A találmány szerinti eljárásnál közelebbről 6- szubsztituálatlan, 6-mono vagy 6,6-diszubsztituált azabiciklo[3,2,0Jhept-2-én-karbonsavakat állítunk elő (amelyeket a leírásban esetenként l-oxapen-2-em-3- karbonsavaknak is nevezünk), amely vegyületek a 3- helyzetben még különleges csoportokat is tartalmaznak. Ezen csoportokra az jellemző, hogy egy cetrális szénatomot tartalmaznak, amely közvetlenül az oxapenem-gyűrűhöz kapcsolódik, és amely még 3 további, a szénatomon keresztül kapcsolódó csoportot is tartalmaz. Ezen vegyületek értékes antibiotikus hatással rendelkeznek, és a fenti (I) általános képlettel írjuk le őket. A fentiekben említett könnyen eltávolítható hidroxil-védőcsoportot például a következő irodalmi helyen ismertetik: T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981. Az (I) általános képletű új vegyületek az antibiotikumok skáláját szélesítik, miután folyamatosan fennáll az igény új, hatásos vegyületek kifejlesztésére, miután az ismert vegyületek sok esetben a patogén baktériumokkal szemben rezisztensekké válnak. A klasszikus ß-laktäm-antibiotikumok, azaz a penicillin- és cefalosporin vegyületek mellett újabban úgynevezett nem-klasszikus vagy nem-tradicionális ßlaktám vegyületeket is alkalmaznak a bakteriális fertőzésekkel szemben. A legfontosabb ilyen vegyületek a penemek és a karbapenemek. A következő, nemrégiben megjelent könyv foglalkozik ezen vegyületek szintézisével és farmakológiájával: Chemistry and Biology of ß-Lactam Antibiotics, Vol. 2 (Nontraditional ß-Lactam Antibiotics), szerkesztők: R. B. Morin és M. Gorman, Academic Press, New York (1982). Az oxapenem-karbonsavak és a kéntartalmú penemkarbonsavak vagy karbapenem-karbonsavak közötti kis szerkezeti különbség alapján feltehető, hogy az oxapenem-3-karbonsav-száimazékok szintén antibakteriális hatásúak [Tetrahedron 38 (16) 2489-2504 (1982), 2489. o.]. Bár az oxapenem-3-karbonsavak antibakteriális hatását már említették (például 4 172 895. számú amerikai egyesült államokbeli, vagy 80 71 00008,6 számú európai szabadalmi leírások), kísérleti adatokkal azonban ezt még soha nem támasztották alá. Az egyetlen rendelkezésre álló mérési adat az antibakteriális hatásról a következő irodalmi helyen található: „Chemistry and Biology of ß-Lactam Antibiotics Vol. 2 Nontraditional ß-Lactam Antibiotics”, szerkesztők: R. B. Morin és M. Gorman, 383. oldal, amely szerint „a 2-etil-l-oxapenem-3-karbonsav káliumsója túl instabil volt ahhoz, hogy az antibakteriális hatását vagy az ampicillinnel mutatott szinergetikus hatását intakt baktériumokkal szemben ki lehessen mutatni”. A korábbi szabadalmi bejelentésekben ismertetett, és hatásosnak említett vegyület a 2-etil-l-oxapen-2- em-3-karbonsav tehát lényegében vizes közegben nem volt elegendően stabil ahhoz, hogy az antibakteriális hatás megvizsgálható legyen, azaz gyakorlatilag, mint antibiotikum hatástalan. Ezen vegyületnek csupán izolált bakteriális enzimekkel (ß-laktamäzok) szemben meglévő gátlőhatásuk volt bizonyítható. A korábban már ismertetésre került oxapenem-3- karbonsavak, amelyeket Clavem-karbonsavaknak is nevezünk, instabilitása a metil-észter előállításánál is megmutatkozik (J.C.S. Chem. Commun. 1977, 720.). Ezen vegyület is instabil. Az antibakteriális szempontból gyakorlatilag hatástalan, vagy gyenge hatású oxapenem-3-karbonsavak csekély jelentőségét azon is lemérhetjük, hogy egy, a nem-klasszikus ß-laktäm-antibiotikumokkal foglalkozó könyvben [Chemisry and Biology of ß-Lactam Antibiotics, Vol. 2., szerkesztők: R. B. Morin és M. Gorman, Academic Press, New York, (1982)] csupán 5 oldalt szentebek az egyébként 402 oldalas könyvben, ezeknek a vegyületeknek (381-385. oldal). Még csekélyebb érdeklődés mutatkozott az oxapenem-3-karbonsavak iránt a fenti publikációt követő években (1982-1986), amelyet a Chemical Abstracts részletes tanulmányozásával lehet igazolni. A 4-oxa-laza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav szisztematikus elnevezésnek megfelelő vegyülettel kapcsolatos kutatások állandó csökkenést mutattak: 1977: 3, 1978: 9, 1979: 2, 1980: 6, 1981: 9, 1982: 2, 1983: 5, 1984: 2, 1985: 0, 1986: 0 publikáció. A többi nem-klasszikus ß-laktäm-antibiotikummal szemben mutatott csekély érdeklődés azt mutatja, hogy a szakirodalom az oxapenem-3-karbonsavak alkalmazhatóságával és hatásosságával szemben előítéletet táplál. A ß-laktäm-antibiotikumok stabilitása ezen hatóanyagoknak egy központi problémája. így például a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
