203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 bonilcsoportot vagy nitrogénatomot tartalmaz és metoxi- karbonil-aminocsoport is lehet Ra, abban az esetben, ha n értéke nullától eltérő, R2 további jelentései: acetoxi-, metánszulfonil-oxicsoport, olyan (f) általános képletű csoport, ahol a képletben R7 hidrogénatomot, és R* hidrogénatomot, adott esetben dietil-amino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy acetilcsoportot jelent, vagy Rj és Rí a köztük levő nitrogénatommal együtt adott esetben egy vagy több metilcsoporttal szubsztituált morfolinocsoportot képez; 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-szulfonil- oxi-, előnyösen metil-szulfonil-oxicsoport, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-karbonil-oxicsoport; fenoxi- , piridoxi-, 3,4-metiléndioxi-fenoxi-, l,2,4-triazol-3-iltio-, metoxicsoport, Ra jelentése fenil-, előnyösen o-klór-fenilcsoport. Előnyös alkilcsoport (akkor is, ha ez más csoportok része) amennyiben nincs más megadva a metil-, etil-, propil-, izopropil- , n-butil-, izobutil- és terc-butilcsoport Amennyiben nincs más megadva, a szénatomok száma a karbonilcsoport nélküli alkil- vagy alkenillánc hosszára vonatkozik. Különösen előnyösek azok az anellált, 6-tagú A gyűrűk, amelyeknél az RA-oldallánc a hetrazepin-váz 3-as vagy 4-es helyzetében van, illetve azok az anellált, 5-tagú A gyűrűk, amelyeknél az RA-oldallánc a hetrazepin-váz 3-as helyzetében van. Az (la) általános képletű, új vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő (II) általános képletű megfelelő tieno-diazepin-tionszármazékokból, vagy a már kész hetrazepin- vázas vegyületben az oldálláncok funkciós csoportjainak megváltoztatásával. Az (Ib) általános képletű, új vegyületeket pedig az (la) általános képletű vegyületek redukciójával nyerjük [vi) lépés]. A redukciót szerves oldószerekben, ismert redukálószerekkel hajtjuk végre, így például cinkkel, jégecet és egy közömbös szerves oldószer, így például halogénezett szénhidrogének, például diklórmetán elegyében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy például lítium- alumínium-hidriddel (amennyiben R2 az alkalmazott reakciókörülmények között nem redukálódik). Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rr-COOR’ általános képletű, a fenti definíciónak megfelelő észtercsoportot jelent, a képletben az R’ előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, főleg metilvagy etilcsoportot jelent - farmakológiailag hatásosak, és fontos köztitermékek a funkciós csoportokkal ellátott Ra szubsztituensű (la), illetve (Ib) általános képletű hetrazepinszármazékok előállításánál. Kondenzált triazolgyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a szokásos módon állíthatunk elő (II) általános képletű, megfelelő tieno-l,4-diazepin-tionszármazékokból, ahol a képletben R2 jelentése előnyösen -COOR’ általános képletű csoport, a képletben R’ előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent, vagy R2 jelentése hidrogénatom, karbamoil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenoxicsoporL Ebből a célból a (II) általános képletű vegyületet a a) (IH) általános képletű savhidraziddal reagáltatjuk, vagy a b) hidrazinnal (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amit azután egy reakcióképes savszármazékkal, főleg (V) általános képletű savhalogeniddel, előnyösen savkloriddal, vagy (VI) általános képletű ortoésztenel reagáltatunk, a képletben R’ kis szénatomszámú alkil-, főleg metil- vagy etilcsoportot jelent A (II) általános képletű vegyületnek (ül) általános képletű savhidraziddal való a a) eljárás szerinti reakcióját közömbös szerves oldószerben, így például dioxánban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy megfelelő szénhidrogénben, így például benzolban vagy toluolban hajtjuk végre, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A végterméknek a reakcióelegyből való elkülönítését ismert módszerekkel, így például kristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan végezzük el. A (II) általános képletű vegyületnek hidrazinnal való a b) eljárás szerinti reakcióját közömbös szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dioxánban, halogénezett szénhidrogénekben, így például diklór-metánban, megfelelő szénhidrogénekben hajtjuk végre, a szobahőmérséklet és a reakcióelegy foöSspontja közti hőmérsékleten. A reakciók során keletkező hidrazino-1,4-diazepinszármazékokat a reakcióelegyből szokásos eljárással különíthetjük el, vagy a reakcióelegyet elkülönítés anélkül a következő reakciókhoz felhasználjuk. Az (V) általános képletű savhalogeniddel vagy a (VI) általános képletű ortoésztenel való további reakciót közömbös szerves oldószerben, így például halogénezett szénhidrogénekben, gyűrűs vagy alifás éterekben hajtjuk végre, a reakció azonban oldószer nélkül, célszerűen az ortoészter feleslegében is végrehajtható. A reakcióelegyből az (I) általános képletű végtermék elkülönítését ismert eljárásokkal, például kristályosítással végezzük el. Az olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az X metincsoportot és Y nitrogénatomot jelent, az [A] reakcióvázlat szerinti b a) eljárással önmagában ismert módon állíthatjuk &lő (II) általános képletű vegyületnek (VII) általános4fépletű amino-alkinnal való reakciójával, a képletben R» hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, előnyösen hidrogénatomot jelent, és amely reakciónál a hidrokloridok alkalmazásával hidrolízissel szemben érzékeny R2 csoportok esetén is ki lehet alakítani a hetrazepin-vázat. Ezzel az eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében Rí alkilelőnyösen metilcsoportot jelent. További lehetőség erre a szintézisre abban áll, hogy a b b) eljárás szerint egy (II) általános képletűuvegyületet (VIII) általános képletű d-amino-keton-alkSketállal vagy a-amino-aldehid-alkilacetállal a [B] ttakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
