203351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (d)-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-6-fluor-spiro-[4H-1-benzopirán-4,4'-imidazolidin]-2-karboxamid-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 351 B 2 9. Példa (d)-2,3-Dihidro-2’,5’-dioxo-6-fluor-3,-(metoxi-arbonil)-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid E vegyületet 20% hozammal kapjuk, op.: 208 *C. Tömegszínkép (m/z): 337 (M*) IR-színkép CyS£) cm1: 3480, 3350, 2750, 1800, 1740, 1665, 1495, 1370, 1330. ‘H-NMR-színkép (DMSO-d«), 8 ppm: 2.4- 2,8 (2H, m, C3-H*2) 3,66 (3H, s, CH3) 5.00 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-11,7 Hz, C2-H) 6.9- 7,2 (3H, m, Ar-H) 7,48, 7,70 (2H, mindegyik s, -CONH2) 11.95 (1H, széles s, -NH) UV-színkép (?w) nm: 224, 288. 10. Példa (d)-3' -(Ciklohexil-acetil)-2,3-dihidro-2’ ,5 ’ -dioxo-6--fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2--kaboxamid E vegyületet 40% hozammal kapjuk, op.: 243 °C (bomlás közben) Tömegszínkép (m/z): 403 (M* IR-színkép (tSÜ cm1: 3480, 3350, 2920, 2850, 1790, 1680, 1495, 1360. ‘H-NMR-színkép (DMSO-d«), 5 ppm: 0,9-1,8 (10H, m, -CH2-*5) 2.4- 2,9 (4H, m, -CH2-*2) 3.9- 4,1 (1H, m, -C-H) 4.97 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-12,7 Hz, C2-H) 6.9- 7,2 (3H, m, Ar-H) 7.46, 7,68 (2H, mindegyik s, -CONH2) 11.97 (1H, s, -Nj-N) UV-színkép (X^) nm: 222, 288. 11. Példa (d)-3 ’ -(Ciklohexil-oxi-karbonil)-2,3-dihidro-2’ ,5 ’ --dioxo-6-fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid E vegyületet 30% hozammal kapjuk, op.: 149 °C. Tömegszínkép (m/z): 405 (M*) IR-színkép (ySí) cm1: 3480, 3350, 2935, 2860, 2750,1815,1755,1680,1495,1360,1340,1305,1110. ‘H-NMR-színkép (DMSO-d«), 8 ppm: 0,9-1,7 (10H, m, -CH2-5) 2.4- 2,7 (2H, m, C3*2) 4,64 (1H, m, -C-H) 5.00 (1H, dd, J—12,3 Hz, C2-H) 7,00-7,2 (3H, m, Ar-H) 7.47, 7,65 (2H, mindegyik s, -CONH2) 11.95 (1H, széles s, -NH) UV-színkép (iUx) nm: 225, 287. 12. Példa (d)-2,3-Dihidro-2’,5 ’ -dioxo-3 ’ -(fenoxi-karbonil)-6- -fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2- -karboxamid E vegyületet 17% hozammal kapjuk, op.: 264 "C (bomlás közben). Tömegszínkép (m/z): 399 (M+) IR-színkép (ySí) cm1: 3485, 3350, 3050, 2750, 1820, 1795, 1755, 1680, 1495, 1360, 1325, 1205. ‘H-NMR-színkép (DMSO-d«), 8 ppm: 2,5-2,8 (2H, m, C3-H*2) 4.9- 5,1 (1H, m, C2-H) 6.9- 7,4 (8H, m, Ar-H) 7,48, 7,71 (2H, mindegyik s, -CONH2) 12,16 (1H, s, -NH) UV-színkép (X^**) nm: 225, 288. 13. Példa (d)-2,3-Dihidro-2’ ,5 ’ -dioxo-3 ’ -(etil-karbamoil)-6--fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2--karboxamid 3.50 g (12,5 mmól) (d)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6- -fluor-spiro[4H-1 -benzopirán-4,4’ -imidazolidin]-2- -karboxamid dimetil-formamidos oldatához 527 mg (12,5 mmól) 60%-os nátrium-hidridet adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át 10-20 *C hómérsékleten keverjük, utána -10 °C-ra lehűtjük, 0,98 g (12,5 mmól) etil-izocianátot csepegtetünk hozzá, és -10 °C hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet jég-víz keverékbe öntjük, és az oldat pH-értékét tömény sósavval 2-re állítjuk. Az így kapott kristályos csapadékot színjük, s így 2,99 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 248 °C (bomlás közben). Tömegszínkép (m/z): 350 (M"j IR-színkép (ySí) cm1: 3475, 3350, 2730, 1775, 1735, 1540, 1495, 1380. ‘H-NMR-színkép (DMSO-d«), 8 ppm: 1,04 (3H, t, J-6,8 Hz, -CH3) 2,52 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-13,7 Hz, C3-H) 2,86 (1H, dd, J-12,7 Hz, J-13,7 Hz, C3-H) 3,13 (2H, m, -CH2-) 5,03 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-12,7 Hz, C2-H) 6.9- 7,2 (3H, m, Ar-H) 7,47, 7,68 (2H, mindegyik s, -CONH2) 8,06 (1H, t, J-5,9 Hz -NH) 12,0 (1H, s, -Ni-H) UV-színkép (kmax) nm: 225, 288. Az alábbi vegyületeket a 13. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. 14. Példa (d)-3’-(Ciklohexil-karbamoil)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6-fluor-spiro[4H-l -benzopirán-4,4’ -imidazolidin]-2-karboxamid E vegyületet 87% hozammal kapjuk, op.: 221 *C. Tömegszínkép (m/z): 404 (M*) IR-színkép CyKD cm1: 3400, 3325, 3200, 2930, 2850, 2740, 1785, 1735, 1690, 1676, 1550, 1495, 1375. ‘H-NMR-színkép (DMSO-d«), 8 ppm: 1,1-1,9 (11H, m, -CH2-5 és -C-H) 2.50 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-14,2 Hz, C3-H) 2,83 (1H, dd, J-12,5 Hz, J-14,2 Hz, C3-H) 4,98 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-12,5 Hz, C2-H) 6.9- 7,2 (3H, m, Ar-H) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
