203350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladáscsökkentő hatású triciklusos oxindol-származékok előállítására
1 HU 203 350 B 2 sóik hasznos gyulladásgátló szerek. Értékes vegyületek a reumatoid arthritis és rokon betegségek gyulladásgátló szerekkel szemben érzékeny duzzadásos és gyulladásos tüneteinek enyhítésére. A vegyületeket, mint önálló gyógyászati anyagokat vagy gyógyászati anyagkeverékeket általában a gyógyszertechnológiában használatos gyógyszerészeti hordozókkal elkeverve alkalmazzuk. Például orálisan alkalmazhatók tabletták és kapszulák formájában, amelyek segédanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot vagy például bizonyos típusú agyagot tartalmaznak. Orálisan elixírek vagy orális szuszpenziók formájában alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagokat emulgeáló és/vagy szuszpendálószerekkel együtt tartalmazzák. Parenterálisan injekciók alakjában adagolhatók; ehhez a vegyületeket vagy alkalmas származékaikat steril vizes oldatokká alakítjuk. E vizes oldatokat szükség esetén megfelelően kell pufferezni és egyéb oldott anyagokat, például glükózt vagy sót kell tartalmazniok, amelyek az oldatokat izotóniássá teszik. Az izületi gyulladásban szenvedő betegek gyulladását vagy duzzanatát csökkentő dózist a tünetek természete és foka határozza meg. Általában kezdetben kis dózisokat adunk és a dózist az optimális szint eléréséig növeljük. Általában azt találjuk, hogy orális alkalmazásnál nagyobb adagok szükségesek azonos hatás eléréséhez, mint parenterális alkalmazásnál. Szokásosan mintegy 10-300 mg/testsúly-kg hatóanyag egyszeres vagy többszörös dózisegységekben orálisan adva hatásosan csökkenti a gyulladást és duzzadást. A vegyületek gyulladásgátló , aktivitásának kimutatása és összehasonlítása standard eljárással, a kairagenin-okozta patkányláb-ödéma próba segítségével történhet [Winter C.A. és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. 3, 544 (1962)]. Gyulladásgátló szerekként való felhasználásukon kívül a találmány szerinti vegyületek asztma, légcsőhurut és pikkelysömör kezelésére is alkalmasak, és fájdalomcsillapító szerekként is használhatók. A következő példák kizárólag a találmány további ismertetésére szolgálnak. A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumokat 60 MHz- nél vettük fel deutero-kloroformban (CDCb), perdeutero- dimetil-szulfoxidban (DMSO-dő) vagy deutérium-oxidban (D2O), vagy a példákban megadott egyéb oldószerekben oldva, és a csúcsok helyzetét a tetrametil-szilán vagy nátrium-2,2- dimetil-2-szilapentán-5-szulfonát abszorpciós vonalához viszonyított eltolódás formájában adjuk meg, ppm-ben (rész per millió rész) kifejezve. A csúcs alakjára a következő rövidítéseket használjuk: s, szingulett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiple«; b, széles. 1. Példa N-(4-Klór-fenil)-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxamid, (2), R1-C2H5, R2- 4-klór-fenil, R3 és R4-H és n-1 18 mg (0,803 millimól) nátrium-hidrid és 740 pl dimetil-formamid szuszpenzióját lehűtjük -10 °C-ra és 150 mg (0,739 millimól) 5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3- f]indolt adunk hozzá. A gázképződés megszűnése után 125 mg (0,813 millimól) (4-klór-fenil)izocianátot adunk az elegyhez, 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket telített konyhasóoldat és 1 n sósavoldat elegyébe öntjük és etil- acetáttal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, etil-acetát-hexán (1:2) eluenst használva. A végterméket dietil-éter - diklór-metán - elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 15 mg (6 %), olvadáspont 175-176 *C. Az NMR spektrum (CDCI3) abszorpciós csúcsai: 1,25 (J-6 Hz, -CH3), 3,19 (J-8 Hz, -CH2-), 3,74 (J-6 Hz, > NCH2-), 4,25 (-CH), 4,53 (J-8 Hz, -OCH2-), 6,70 (2 ArH), 7,1-7,7 (4 ArH) és 9,67 O NH) ppm. 2. Példa N-(4-Fluor-fenil)-2-metil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7- -tetrahidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxamid, (2), R1-C2H5, R2-4-fluor-fenil, R3-CH3, R4-H és n -1 Az 1. példa eljárását használva és 326 mg (1,5 mmól) 2-metil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indolt és 0,24 ml (2,1 mmól) (4-fluor-fenil)izocianátot használva 240 mg (45 %-os kitermelés) várt terméket kapunk. Elemanalízis C2oHi9F03N2-re: C H N Számított: 67,8 5,4 7,9 Talált 67,7 5,5 8,0. NMR (CDCI3): 1,28 (J-7 Hz, -CH3), 1,43 (J-6 Hz, - CH3),( 2,5-3,4 (-CH2-), 3,75 (J-7 Hz, ^ NCH2), 4,25 (-CH), 4,90 (J-6 Hz), 6,6-7,6 (ArH) és 9,57 (^ NH) ppm. 3. Példa Az 1. példa eljárását használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (7) általános képlet R, Rj Rj Ra n Op., *C NMR (CDCI3) delta C2H3 (fi) képlet CH3 CH3 1 129-131 1,22 (J-7 Hz, -CH3), 1,44 (-CH3), 2,36 (J-l Hz, -CH3), 3,74 (J-7 Hz, ^ NCHj-), 4,38 (-CH), 6,69 (ArH), 7,05 (ÁrH) és 7,17 (ArH). 3
