203348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-oktil-éterszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 348 A 2 A találmány tárgya eljárás új aza-biciklo-oktil-éterek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a specifikus 5-hidroxitriptamin-receptorok (5-HT-receptorok) antagonistái. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képlető új éterek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben az (a) általános képlető molekularész jelentése ötvagy hattagú, két nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált aromás heterociklusos csoport; kinolilcsoport; benzotiazolil-csoport, benzoxazolil-csoport; hatvagy héttagú, telített karbociklusos csoporttal kondenzált piridilcsoport, amely az aromás gyűrűben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoporttal van helyettesítve; vagy fenantridinil-csoport; B jelentése 8-aza-biciklo[3,2,l]oktil-, vagy 1- vagy 2-aza-biciklo[2,2,2]oktil-csoport, amely csoportban ha a gyűrő nitrogénatomja nem hídfő-helyzetben van, a nitrogténatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, és az-OB általános képlető molekularész az X heteroatomhoz képest orto-helyzetben van. Azok az (I) általános képlető vegyületek, amelyek képletében az (a) általános képlető molekularész adott esetben szubsztituált 2-piridil-csoportot, és B kinuklidil- vagy tropanil-csoportot jelent, általánosságban, míg azok az (I) általános képlető vegyületek, amelyek képletében az (a) általános képlető molekularész 6- klór-pirid-2-il-csoportot, és B tropan-3-il- vagy kinuklidil-csoportot jelent, példaszerűen vannak ismertetve a 2 152 048 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A fenti vegyületek analgetikus hatását is ismertették. A fenti irodalmi helyen azonban nem említették e vegyületek 5-HT3-antagonista aktivitását. Azokat az (I) általános képlető vegyületeket, amelyek képletében az (a) általános képlető molekularész izokinolin-csoportot jelent, a 2 604 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A fenti ismert vegyületek nem tartoznak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körébe. Az (a) általános képlető csoport például 5-tagú, két nitrogén-heteroatomot tartalmazó aromás heterociklusos gyűrűből - például pirazolból, imidazolból - származhat, vág 5-tagú, 1,3-helyzetben két heteroatomot tartalmazó gyűrűből, amely egy benzolgyőrővel van fuzionálva - például benzotiazol, benzoxazol -; 6-tagú, egy nitrogén-heteroatomot tartalmazó gyűrűből, amely 1 vagy 2 benzolgyőrővel vagy 6- vagy 7-tagú, telített karbociklusos gyűrűvel van fuzionálva - például kinolin, fenantridin, 5,6-ciklohepteno-piridin, 5,6- ciklohexeno-piridin -; vagy 6-tagú, két heteroatomot tartalmazó gyűrűből - például piridazin, pirazin, pirimidin. A fenti heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek, például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal (előnyösen fluor- vagy klóratommal), trifluor-metil-csoporttal, vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal. Az (a) általános képlető csoport előnyösen adott esetben klóratommal szubsztituált 2- vagy 4-pirimidilcsoportot; adott esetben halogénatommal szubsztituált 2-pirazinil-csoportot; adott esetben halogénatommal szubsztituált 2-piridazinil-csoportot; 2-kinolil-csoportot; 2-benzoxazolil-csoportot; 2-benzotiazolil-csoportot; és 6-fenantridinil-csoportot jelenthet. Különösen előnyösek az adott esetben szubsztituált piridazinok, és a fent említett biciklusos csoportok. A B jelentésére megadott telített aza-biciklusos csoport például egy (a) (ID általános képlető csoport, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (b) (ül) képlető csoport, (C) (IV) általános képlető csoport, ahol R2 jelentése a fent megadott lehet. B jelentése előnyösen (II) általános képlető csoport, különösen olyan (II) általános képlető csoport, amelyben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. Az a (II) általános képlető csoport, amelyben R2 jelentése metilcsoport, tropan-3-il-csoport néven ismert. A (III) képlető csoport ismert neve kinuklidil-csoport. A (TV) általános képlető csoportban R2 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport. A (II)-(IV) képlető csoportok legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különböző sztereoizomerek formájában létezhetnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek racemátok vagy optikailag aktív izomerek formájában létezhetnek. A (II)-(IV) képlető csoportok ezenkívül két különböző konfigurációban, mégpedig endo-konfigurációban - például a tropinban - vagy exo-konftgurációban - például a pszeudotropinban - fordulhatnak elő. Az endo-konfiguráció az előnyös. Az (I) általános képlető vegyületekben alkilcsoport alatt előnyösen metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot értünk. Az (I) általános képlető vegyületeket ismert, éterek előállítására szolgáló eljárásokkal állíthatjuk elő, például oly módon, hogy egy (VI) általános képlető vegyületet egy (VII) általános képlető vegyülettel kondenzálunk, a fenti képletekben az (a) általános képlető csoport és B jelentése a fent megadott, és Z és Z1 közül az egyik hidroxil-csoportot, a másik távozó csoportot, például halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoportot (például metil-szulfonil-oxi-csoportot), vagy arilszulfonil-oxi-csoportot jelent, ahol az erilcsoport például adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot (például p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot) jelent. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
