203347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 347 B 2 14. példa 5.11- Dihidro-l l-[6-(4-etil-l-piperazinil)-l-oxo--hexil]-6H-pirido[2J-b][l,4]benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,11-dihidro-l 1 -[6-(4-etil- 1-piperazini])-l-oxo-4-hexinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-ból katalitikus hidrogénezésel állati eredeti szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében, 62% kitermeléssel. A színtelen kristályok etil-acetátból kristályosítva 161-162 *C-on olvadnak. 15. példa 5.11- Dihidro-ll-(6-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l•piperazinil}-l -oxo-hcxil)-6H-pirido[2,3-b][l,4] benzodiazepin-6-on-hemifumarát A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,ll-dihidro-ll-(6-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1 -piperazinil}-1 -oxo-4-hexinil)-6H-pirido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on-ból katalitikus hidrogénezéssel, állati eredetű szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében, 11% kitermeléssel, Az acetonból kristályosított hemifumarát 199-200 *C-on olvad. 16. példa 4,9-Dihidro-4-[6-(hexahidro-lH-l-azepinÍl)-l-oxo-hexil]-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l ,4]benzodiazepin-10-on A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 4,9-dihidro-4-[6-(hexahidro- 1H-1 -azepinil)-l -oxo-4-hexinil]-3-metil- 10H-tieno[3, 4-b][l,5]benzodiazepin-10-on-ból (olvadáspontja 192— 193 °C), 15% kitermeléssel. A színtelen kristályok diizopropil-éterből kristályosítva 103-104 °C-on olvadnak. 17. példa 5,11 -Dihidro- ll-[6-(1 -piperidinil)-l -oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on 12,60 g (0,0632 mól) 1-piperidin-hexánsav és 2,0 g 75%-os paraffinolajos nátrium-hidrid diszperzió keverékét 160 ml vízmentes dimetil-formamidban 50- 80°C-on tartjuk addig, amíg a hidrogénfejlődés befejeződik. Az összes sav keletkezett nátriumsójához 13,20 g (0,0625 mól) 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on-t adunk és -10 *C hőmérsékleten 10 perc alatt hozzácsöpögtetünk 9,9 g (0,0646 mól) foszfor-oxi-kloridot Az elegyet 4 órát keverjük -10 °C-on, 4 órát 0 *C-on, és 20 órát szobahőmérsékleten. A keveréket belekeverjük 300 g jégbe, pH-ját nátrium-hidroxiddal 9-re állítjuk be és diklór-metánnal kimerítő extrakciónak vetjük alá. Az egyesített szerves fázisokat kevés jeges vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot néhány csepp dietil-éterrel eldörzsöljük, eközben kristályosodás lép fel. A csapadékot szűrjük, leszívatjuk és etil-acetátból aktív szén alkalmazásával átkristályosítjuk. 5,15 g (21%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 169-170 °C, és vékonyrétegkromatográfia, keverékolvadáspont, infravörös, ultraibolya 1 H-NMR-spektrum alapján teljesen azonos az 1. példa szerint kapott mintával. Az alábbi néhány példában gyógyszerkészítmények előállítását Síjük le. I. példa 5 mg 5,ll-dihidro-ll-[6-(l-piperidinil)-l-oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-t tartalmazó tabletták 1 tabletta összetétele: hatóanyag 5,0 mg tejcukor 148,0 mg buigonyakeményítő 65,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg 220,0 mg Buigonyakeményítőből melegítéssel 10%-os csirizt készítünk. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük és a fenti csirizzel 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot 45 'C-on szárítjuk, a fenti szitán még egyszer átnyomjuk, összekeverjük a magnézium-sztearáttal és tablettákká préseljük. 1 tabletta tömege: 220 mg A présfej átmérője: 9 mm II. példa 5 mg 5,ll-dihidro-ll-[6-(l-piperidinil)-l-oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on-t tartalmazó drazsék Az I. példában leírt módon előállított tablettákat ismert módon bevonjuk egy lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. 1 drazsé tömege: 300 mg III. példa 10 mg 5,ll-dihidro-ll-[6-(l-piperidinil)-l-oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-t tartalmazó ampullák 1 ampulla összetétele: hatóanyag 10,0 mg nátrium-klorid 8,0 mg desztillált víz 1 ml A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk desztillált vízben és ezután a megadott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilen szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. m Sterilizálás: 120 *C-on 20 perc. IV. példa 20 mg 5,11 -dihidro-11 -[6-( 1 -piperidinil)- 1-oxo-hexil]-6H-pirido [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-t tartalmazó szuppozitóriumok 1 kúp összetétele: hatóanyag 20,0 mg kúpmassza (például Witepsol W 45(R) 1680,0 mg márkanevű tennék) 1700,0 mg A finomra porított hatóanyagot szuszpendáljuk a megolvasztott és 40 *C-ra lehűtött kúpmasszában. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
