203344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (8béta)-1-alkil-6-szubsztituált-ergolinok cikloalkil-amid-származékainak előállítására
1 HU 203 344 B 2 belül 0,01-10000 mikrogramm/kg dózisérték bizonyult hatásosnak a szexuális funkció javításában, különösen a hímpotenciál erősítésében. Az orális dózis formált alakot napi 3-4 alkalommal adagoljuk, és így ~0,3 mikrogramm/kg - -400 mikrogramm/kg napi dózist alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hím szexuális potenciál javításában kifejtett hatását emlősök esetében az alábbi vizsgálattal mutattuk ki. Felnőtt hím Sprague-Dawley törzsből való patkányokat alkalmaztunk a kísérletben. A szexuális viselkedést 2 hetes időközönként vizsgáltuk 6 hónapos kortól 12 hónapos korig bezáróan. A kezdeti vizsgálati eljárás során különféle szexuális szinten lévő patkányokat választottunk a vizsgálatokban. Ezek a szexuális szintek az alábbiak voltak: hím patkányok, amelyek nem mutattak merevedési jelet (nem érett); hímek, amelyek merevedést mutattak, de kilövellést nem mutattak a vizsgálati időn belül (nem kilövellő állatok); és olyan hím állatok, amelyek ondókilövellésre képesek a vizsgált időtartamon belül. Mielőtt a vizsgált vegyületet alkalmaztuk, minden hím patkány állat legalább két alkalommal hordozóanyag alkalmazásával mért hasonló szexuális viselkedési vizsgálatnak volt alávetve. Minden egyes vizsgált vegyülettel végzett vizsgálat után a hordozóanyagra vonatkozó vizsgálatot is végeztük. Hogy a vizsgált vegyületből adódó spontán megszokási viselkedést kiküszöböljük, minden esetben a vizsgálatot követő viselkedési válasz kísérletet végeztünk a hordozóanyag alkalmazásával. így értékelhető viselkedési választ kaptunk a hatóanyag alkalmazására előzetes és utólagosan alkalmazott kontroll vizsgálatokkal. A párosodási vizsgálatokat sötét fázisban végeztük a megvilágítási ciklusok között, aminek folyamán piros fény megvilágítást alkalmaztunk. Minden vizsgálatot egy fogadó nőstény patkány reakciőtérbe való bevezetésével kezdtünk és a reakciót vagy 30 perccel a bevezetés után, vagy az első merevedés után mértük. A közösülésre való hajlam értékelését a kilövellésre képes patkányok esetében a merevedési késlekedés (a nőstény patkányok behelyezése után az első merevedésig eltelt idő); a bevezetési késlekedés (nőstény patkányok behelyezése után az első bevezetés idejéig eltelt idő); a kilövellési gyakoriság (időtartam a bevezetés és a kilövellés között); a merevedési gyakoriság (a merevedések összes száma bevezetéssel vagy anélkül a kilövellés előtt); a bevezetési gyakoriság (merevedések száma bevezetéssel kilövellés előtt); a bevezetési hatékonyság (bevezetési gyakoriság osztva a merevedés gyakoriságával); a közösülési arány (a merevedések száma percenként); a közösülési gyakoriság (merevedés gyakorisága kilövellés előtt); és a közösülési hatékonyság (a merevedések száma bevezetéssel osztva a merevedések teljes számával) alapján végeztük. Minden hím patkánynak vagy csak hordozóanyagot vagy az 1. példa szerinti (8 béta)-N-ciklohexil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid ugyanezen hordozóban készült elegyét adagoljuk. A hordozóanyag 1 mmól (millimól) ecetsav és 1 mmól aszkorbinsav oldatból készült. A vizsgálatok eredményeit a II-VII. táblázatokban adjuk meg. A táblázatokban „N” az adatok előállításához alkalmazott állatok száma, amelyek alapján átlagot képeztünk. A tesztvizsgálatok részletes leírása a táblázatok fejlécében található. II. táblázat Az 1. példa szerinti anyag hatása hím patkányok közösülési képességére - szubkután adagolás esetén Dózis Nem érett Nem kilövellő (ng/kg) válasz százalék 1 6,3 (1/16) 11,1 (1/9) 10 28,6 (4/14) 45,0 (9/20) 100 57,1 (8/14) 54,5 (6/11) 1000 58,3 (7/12) 56,3 (9/16) 10000 54,5 (6/11) 61,1 (11/18) A zárójelben megadott értékek a választ adó patkányok arányát adják meg. ül. táblázat Az 1. példa szerinti vegyület hatása hím példányok közösülési teljesítményére - szubkután adagolás Kilövellési késés Poszt-kilövellési késés Kontroll 602,6±47,4 366,9±15,6 0,01 mcg/kg 530,4164,6 366,8119,8 N-14 Kontroll 747,9 ± 61,8 367,1 ± 18,7 0,10 mcg/kg 532,9 ± 58,0 355,9 ± 13,2 N-15 Kontroll 749,5 ± 59,1 371,2 ± 19,8 1,0 mcg/kg 584,8 ± 89,4 357,3 ± 9,5 N - 11 * Kontroll 850,4 1 99,2 368,3 ± 23,0 10,0 mcg/kg 454,1 ± 78,4 333,9 *40,9 N - 11 *- » Kontroll 731,8 ± 44,5 373,3 #22,8 100,0 mcg/kg 463,6 ± 46,6 325,6 ±16,0 N - 16 * A csillag azt jelenti, hogy statisztikusan jelentős változás állt be. A kontroll értékeket ugyanazon patkányok esetében nyertük két héttel korábban csak hordozóanyagot adagolva. Minden injekciót a vizsgálat előtt 30 perccel adagoltunk. A kilövellési késés és a poszt-kilövellési késésadatokat másodpercben adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
