203344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (8béta)-1-alkil-6-szubsztituált-ergolinok cikloalkil-amid-származékainak előállítására
1 HU 203 344 B 2 dietilétert, diklór-metánt, dioxánt, dimetil-szulfoxidot, N,N-dimetil-formamidot, benzolt, toluolt, és hasonló oldószereket. Általában alkalmazható bázisok például a nátrium- vagy kálium-hidrid, a nátrium-karbonát, és különösen előnyösen a kálium-karbonát. A reakciőelegyet az alkálifémsó közbenső termék kialakítása céljából általában melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben alkalmazott 1-4 szénatomszámú alkil-formilhalogenidet adunk hozzá. Megfelelő reakcióidő eltelte után, jellemzően általában körülbelül 5 perc-30 perc idő alatt, az 1-4 szénatomszámú alkil-formiát közbenső termék kialakul és ekkor legalább egy ekvivalens kívánt cikloalkil-amint adunk a reakcióelegyhez. A reakció általában körülbelül 2-200 óra időtartam alatt befejeződik, amennyiben ~-40 ‘C - ~50 *C, előnyösen —20 'C —25 *C hőmérsékleten hajtjuk végre. A rakció termékét egyszerűen az oldószer eltávolításával, például vákuumban történő elpárologtatósával izoláljuk. Jellemző esetben a szabad bázis formát tartalmazó reakcióelegyet vízzel elegyítjük és a terméket szűréssel, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel történő extrakcióval izoláljuk. Az izolált terméket tovább tisztíthatjuk kívánt esetben a szokásosan alkalmazott tisztítási eljárásokkal. Más eljárás szerint, amennyiben a kívánt (I) általános képletű végtermék nem 9,10-dihidro-lizergsavamid, azaz nem (8 béta)-6-metil-eigolin-karboxamid, hanem 6-etil, 6-propil-, 6-butil-származék vagy hasonló származék, a 6-metilcsoport kicserélését a fenti amidálási reakciólépés előtt el kell végezni. Ebben az eljárásban előnyösen a 9-10-dihidro-lizergsav kis szénatomszámú alkil-(előnyösen metil vagy etil) észterét alkalmazzuk. A 6-metilcsoport cseréjét etilcsoportra, propilcsoportra, butilcsoportra vagy hasonló csoportra Kornfeld és Bach, 4 166 182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárásával végezhetjük, amelynek során az N-metil-csoportot brómciánnal reagáltatjuk és N-ciano-származékot képezünk. Ezután a cianocsoportot cinkfüst és sósav alkalmazásával végrehajtott hidrogénezéssel eltávolíthatjuk. Más eljárás szerint bázikus hidrolízist is alkalmazhatunk eltávolításra. Bármelyik eljárással másodrendű aminhoz jutunk a 6-helyzetben, ugyanakkor szabad formájú 8 béta-karbonsav keletkezik, hiszen a hidrolízis a 8 béta-kis szénatomszámú alkilészter csoportot is eltávolítja. Ezt követően a 6-helyzetet alkilezzük vagy alkilcsoportot vezetünk be a szokásosan alkalmazott eljárásokkal, végül a kívánt cikloalkilaminnal amidképzési reakciót hajtunk végre. Az eljárást a II. Reakciővázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletekben R1, R\ R3, R4 és m jelentése a fent megadott, R5 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és X jelentése jó hasadó csoport, mint például halogénatom vagy szulfonát származék. Részletesebben a fenti reakció során az (I) általános képletű 9,10-dihidro-lizeigsavat az indol-nitrogénatomon elsőrendű vagy másodrendű 1-4 szénatomszámú alkilhalogeniddel az aktív anion képzéséhez nátriumamidot alkalmazva, vagy előnyösebben kálium-hidroxid jelenlétében dimetil-szulfoxidban aril-szulfonátot, például p-tozilátot alkalmazva alkilezzük. A (II) általános képletű N-l terméket ezt követően (XIII) általános képletű kis szénatomszámú alkanollal (előnyösen 1-2 szénatomszámú alkanollal) észterré alakítjuk és a (III) általános képletű észtert állítjuk elő. Ezt a közbenső terméket szokásosan alkalmazott eljárással brómciánnal reagáltatjuk és a metilcsoportot kicserélve a (TV) általános képletű 6-ciano-származékot állítjuk elő. A cianocsoport, előnyösen bázikus körülményeket alkalmazó eljárással történő eltávolításával az (V) általános képletű (8 béta)-6-metil-ergolin-8-karbonsavat állítjuk elő. A gyűrű N6 helyzetű nitrogénatomját ezután bázis jelenlétében szokásosan alkalmazott reakcióban 1-4 szénatomszámú alkilhalogeniddel vagy allilhalogeniddel újra alkilezzük. Végül a savat a kívánt cikloalkil-amin alkalmazásával a fent leírt eljárás szerint amiddá alakítjuk. Az átalakításban kapcsoló reaktánsként például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, vagy karbonil-diimidazolt alkalmazunk és a (VII) általános képletű találmány szerinti vegyületet állítjuk elő. Feleslegesnek tűnik az N6-helyzetben metilcsoporttal történő alkilezés, mivel a csoport a kiindulási 9,10- dihidro-lizergsavban is jelen van. Azonban az eljárás lehetővé teszi „jelzett” (14C vagy 3H) metilcsoport bevezetését metabolizmus vizsgálatok céljára. A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk 1- alkil-6-(szubsztituált)-ergolin-8-hidrazid kívánt cikloalkil-aminnal történő reagáltatásával is a szakirodalomban ismert eljárás szerint. A reakciót a III. Reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletekben R1, R2, R3, R4 és m jelentése a fent megadott. Az eljárás szerint a kiindulási hidrazidot vizes-savas oldószerben oldjuk és az oldatot ~0 *C —20 'C hőmérsékletre hűtjük. Ebben a reakciólépésben alkalmazható savak általában a hidrogénhalogenidek, mint például a hidrogén-bromid, és a hidrogén-jodid, különösen előnyösen a hidrogén-klorid. A reakcióelegyhez ezt követően vagy nátrium-nitritet vagy nátrium-perjodátot adagolunk. Ezt a reagenst általában feleslegben alkalmazzuk, majd az elegyet alkalmas bázissal, mint például szervetlen bázissal, például nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. A reakcióban keletkezett közbenső terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel történő extrakcióval izoláljuk majd ekvimoláris, előnyösen feleslegben alkalmazott kívánt cikloalkil-amint elegyítünk a közbenső termék oldatával. A reakció ~1-----24 óra alatt befejeződik, amennyiben ~0 "C —100 °C közötti, hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösebben ~4 - ~12 órán belül befejeződik, amennyiben ~5 °C - ~20 *C hőmérsékleten hajtjuk végre. A terméket jellemzően a dekantálással, majd az illékony komponensek vákuumban történő elpárologtatásával izoláljuk. Az izolált terméket kívánt esetben a szakirodalomban ismert szokásosan alkalmazott módszerekkel tovább tisztíthatjuk. A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk a (8 béta)-l-alkil-6-(szubsztituált)-ergolin-8-karbonsav származék közvetlenül a kívánt cikloalkil-aminnal tör5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 í * 60 4
