203340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 340 B 2 Célszerűen a (TV) általános képlett! vegyület egy oldatát körülbelül -90 és -50 *C közötti, előnyösen -78 *C-os hőmérsékleten, körülbelül 5-30, előnyösen 15 percen át egy szerves lítiumvegyülettel, például n-butil-lítiummal reagáltatjuk. A reakcióelegyben egy mól benzimidazol-származékra számítva körülbelül 1,0-1,1 előnyösen 1,0 mól szerves lítiumvegyület van jelen. A reakciót általában valamely szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtuk végre. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk a (ül) általános képlett! piperídinil-származékot, és körülbelül -78 és 0 ”C közötti hőmérsékletre melegítjük. A piperidinil-származék és a benzimidazol-származék a reakcióelegyben előnyösen ekvimoláris mennyiségben van jelen. Bármelyik reagens enyhe feleslege nem gátolja a reakció lefolyását. A reakcióidő körülbelül 20 perctől körülbelül 5 óráig terjedhet, előnyösen körülbelül 30 perc. Ezután a reakciót egy protonforrással, például telített vizes ammónium-klorid oldattal vagy metanollal befagyasztjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd az (I) általános képlett! piperidinil-benzimidazol-származékot a szakmában ismert módszerek egyikével, például etil-acetátos extrahálással nyerjük ki. A kívánt piperidinil-benzimidazol-származék a szerves fázisban marad. Ezt általában megszárítjuk és bepároljuk, majd a szokásos módszerek alkalmazásával tovább tisztítjuk. A piperidinil-benzimidazol-származékot a szakmában ismert módszerekkel tisztítjuk, például úgy, hogy a fenti módon előállított koncentrátumot gyorskromatográfiával kezeljük, s ehhez eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Az eluenst elpárologtathatjuk, és a kapott terméket alkalmas oldószerből, például ciklohexánból átkristályosíthatjuk. A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy e célra más módszerek is alkalmazhatók. Az olyan (ül) általános képlett! piperidinil-származékokat, melyekben X jelentése valamely alkilén-fenil-származék - ahol T jelentése kötés - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képlett! piperidinil-származékot egy (VI) általános képlett! alkilén-fenil-származékkal - ahol a képletekben E jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, A jelentése halogénatom, T jelentése kötés, Rí és n jelentése a (II) általános képlett! vegyületnél megadott - reagáltatunk. Az (V) általános képlett! piperidinil-származékok és a (VI) általános képlett! alkilén-fenil-származékok nem reakcióképes szubsztituensei azonosak a végtermékben megjelenő szubsztituensekkel. Ha például (ül) általános képlett! piperídinil intermedierként l-[2-(4-metoxi-fenü)-etil]-4-piperidinkarbonsav-metil-észtert kívánunk előállítani, akkor izonipekotinsav metil-észteréből és l-(2-halogén-etil)-4- metoxi-benzolból kell kiindulnunk. Az N-alkilezési reakciót a szakmában ismert módszerekkel, általában valamely bázisos vegyület, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén- karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióelegyben a bázis az alkalmazott piperidinil-származékhoz viszonyítva általában körülbelül 1-3 molekvivalensnyi mennyiségben van jelen. Az (V) általános képlett! piperidinil-szánnazék és a (VI) általános képlett! alkilén-fenil-származék előnyösen ekvimoláris mennyiségben van jelen, de a reakciót az sem zavarja, ha valamelyik reagens enyhe feleslegben van. Ugyancsak előnyös, ha a reakciót emelt hőmérsékleten hajtjuk végre. Az összeelegyített reagenseket általában 50-100 *C közötti hőmérsékleten körülbelül 30 perctől körülbelül 48 óráig terjedő időn át keverjük. A reakciót általában szerves oldószerben hajtjuk végre, mely lehet például dimetil-fonnamid, acetonitril, dimetil-szulfoxid, benzol vagy toluol. A (ül) általános képlett! piperidinil-származékot a szakmában ismert módszerekkel nyerhetjük ki és tisztíthatjuk, például úgy, hogy víz hozzáadása után szerves oldószerrel extraháljuk. A kívánt piperidinil-származék a szerves fázisban marad. Ezt gyorskromatográfiával - eluensként szerves oldószert, például etil-acetátot vagy acetont alkalmazva - majd azt követően valamely oldószer-rendszerből, például ciklohexanonból történő kristályosítással tisztíthatjuk. A' szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy e célra más módszerek is alkalmazhatók. A szakmában ismert néhány olyan (ül) általános képlett! piperidinil-származék, melyekben X jelentése -COOR2 csoport Ezek, valamint a még nem isméit vegyületek a szakmában szokásosan alkalmazott mód-* szerekkel állíthatók elő. -•*E célból például egy (V) általános képlett! pipertes dinil-származékot valamely bázisos vegyület, példáut kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-hidrogén-karbonát vagy trietil-aminjelenlétében egy alkil-halogén formiáttal reagáltatunk, A reagenseket általában körülbelül 0 és körülbelül 100 *C közötti hőmérsékleten körülbelül 30 perctől körülbelül 48 óráig terjedő időn át keverjük. Az alkil-halogén formiát nem reakcióképes szubsztituensei azonosak a végtermékben megjelenő szubsztituensekkel. A reakcióelegyből a piperidinil-származékot vizes kezeléssel és az azt kővető szerves oldószeres extrakcióval nyerhetjük ki. A kapott terméket a szakmában ismert módszerekkel, például alkalmas oldószer-rendszerből történő kristályosítással vagy desztillációval tisztíthatjuk. A (IV) általános képlett! benzimidazol-származékot a szakmában ismert módszerekkel állíthatjuk i0ő. Kiindulási anyagként a (VH) képlett! benzimidaaBk és a (VEI) általános képlett! alkilén-fenil-származékot - ahol m és R jelentése az (I) általános képlett! vegyületnél megadott - alkalmazzuk. A (IV) általános képien! benzimidazol-származék előállítására a (Vü) képlett! benzimidazolt - a szakmában ismert módszerek és reakciókörülmények alkalmazásával - a (Vili) általános képlett! fenil-származékokkal N-alkilezzük. A benzimidazol-származékot általában szobahőmérsékleten egy alkálifém-hidriddel, például nátrium-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet körülbetel 10 perctől körülbelül 1 óráig terjedő időn át keverjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
