203337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás zearalanol-6'-karbamát-észter-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 337 B 2 A találmány zearalanol-6’-karbamát-észter-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya általában rezorcinsav-lakton (RAL)-származékok és különösen zearalanoí-6’-karbamát-észter-származékok előállítása. Ezek a vegyületek elsősorban kérődzők fejlődésének az elősegítésére használhatók. A zearalenon és származékai alapvető rezorcinsavlakton (RAL)-vegyületek, amelyek kiindulási anyagok a találmány szerinti vegyületek előállításánál. A zearalenon a Gibberella zeae törzs tenyésztése útján állítható elő, amelyet a 3 196 019. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetnek. A zearalenon, valamint nyitott gyűrűs és más származékai ismertek például a következő szakirodalmakból: Shipchandler, Heterocycles, 3/6/:471-520 (1975) és Hidy et al., "Zearalenone and Some Derivatives: Production and Bioligical Activities", Adv. Appl. Microbiol., 22:59-82 (1977). A zearalenon kémiailag módosításra kerül számos változat előállítása céljából. A 3 239 348. számú USA- beli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek zearalenol előállítására zearalenonból a keton-karbonil-csoport redukálása útján. A 3 239 345. számú USA-beli szabadalmi leírásban eljárást imák le zearalanol előállítására zearalenonból és zearalenolból a keton- karbonil-csoport és/vagy a makrociklusos gyűrű-kettőskötés redukálásával. Ezek a vegyületek általában a kérődzők fejlődését segítik elő és csökkentik az élmozgató (vasmotor) tünetek súlyosságát, amely a nők havivérzésének a megszűnésével (menopausa) van kapcsolatban. Ezeknek a vegyületeknek a beadása azonban gyakran nehézségekkel jár és nem kívánt mellékhatásokkal párosul. Ezenkívül ezek a vegyületek nem olyan hatásosak, mint amennyire szükség lenne erre a célra. Éppen ezért állandóan igény van olyan vegyületekre, amelyek csökkentik a beadással járó nehézségeket, kevésbé toxikusak és kisebb a nem kívánt mellékhatásuk, ugyanakkor hatásosabbak az ismert vegyületeknél. Ezeket a szükségleteket különböző származékok, különösen észter-származékok, vagy olyan vegyületek kidolgozásával oldottuk meg, amelyek biológiailag hasonló hatásúak az észter-származékokhoz, emellett megnövekszik e vegyületek hatásossága és csökkennek a lehetséges mellékhatások. A találmány tárgya tehát eljárás zearalanol és 6’észter-származékai előállítására. A találmány magában foglalja olyan készítmények előállítását is, amelyek hatóanyagként zearalanol-6’karbamát-észter-származékokat tartalmaznak. A zearalanol-6’-karbamát-észter-származékok, amelyek elsősorban kérődzők fejlődésének az elősegítésére használhatók, az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R jelentése -N-Y csoport, amelyben Y pentametilénvagy hexametiléncsoport, melynek egy CH2 csoportja oxigénatommal lehet helyettesítve, vagy-NHZ csoport, ahol Z 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy -NQ2 általános képletű csoport, ahol Q 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösen R jelentése QH^N-iciklohexil-aminium-), N(CH3)2, N(C2H5)2, CjHioN-(piperidinium)vagy C^HsNO-ímorfolinium-j-csoport. A találmány előnyeit és új jellemzőit a találmány részletes leírása ismerteti. Ahogy már említettük, a találmány szerinti eljárással a zearalanol-6’-karbamát-észtereket és ezek származékait szintetizáljuk és e vegyületeket kérődzők fejlődésének az elősegítésére alkalmas készítmények hatóanyagaként alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a zearalanolt vagy származékait közvetlenül reagáltatjuk karbamil-kloriddal vagy zearalanol-karbonát-származékokat közvetlenül megfelelő aminnal reagáltatunk. Jellegzetes aminok erre a célra az NH2-Y, NHQ2 vagy NH2Z általános képletnek felelnek meg, ahol Y, Q és Z a fenti. Ilyen vegyületek például a metil-amin, etil-amin, ciklohexil-amin, piperidin morfolin. A beadható (I) általános képletű hatóanyagok mennyisége függ az egyes kérődzők fajtájától, fejlődési állapotától és a nagyságától. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat általában 0,01-0,50 mg/kg testsúly, előnyösen 0,1-0,3 mg/kg testsúly, mennyiségben adjuk be a kérődzőknek. Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat beadhatjuk ahogy vannak, előnyösen azonban a vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sókként adjuk be a kérődzőknek gyógyszerészeti vivőanyagokkal, hígítószerekkel vagy hordozóanyagokkal kombinációban. A vivőanyag valamely antibiotikum vagy más fejlődést elősegítő anyag, egy közömbös vivőanyag és hasonló anyag lehet Legelőnyösebben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat összekeverjük valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal, így gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek adagokká alakíthatók és könnyen beadhatók. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat beadhatjuk a kérődzőknek bármilyen alkalmas módszerrel, így orálisan, injekció útján, behelyezett készítményként és más módon. Orális beadásra alkalmas formák a tabletták, szuszpenziók, behelyezhető készítmények, oldatok, emulziók, kapszulák, porok, szirupok, vizes készítmények, nagy pilulák (bolus), tápszerek és hasonlók. Injekciók és behelyezett készítmények előnyösek, mivel ezek lehetővé teszik a pontos időzítést és a beadásra használt adagszintet. A legelőnyösebbek a behelyezett készítmények. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat előnyösen parenterálisan adjuk be. Ilyen beadás történhet intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában, intraperitoneális injekcióként vagy szubkután behelyezett készítményként. Az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítményeket beadhatjuk az emlősöknek a hatóanyagot lassan felszabadító szubkután behelyezett készítményként a kérődzők bőre alá, előnyösen a nagy állatok fülébe. A behelyezett készítmény pelletforma 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
