203330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó hipoglikémiás hatású készítmények előállítására
1 HU 203 330 B 2 2. lépés Az 1. lépés termékét teljes mennyiségben feloldjuk 500 ml metanolban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és ammóniagázzal telítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, 48 órán át kevertetjük, lepárlással eltávolítjuk a fölös mennyiségű ammóniát és az oldószert, és a maradékot 500 ml etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk és újra bepároljuk; így egy habot kapunk. A habot 25 ml metanol, 100 ml etil-acetát, 100 ml metilén-klorid és 200 ml éter elegyében oldjuk, az oldatot gőzfürdőn melegítjük és lassan lehűtjük. így kristályos, cím szerinti terméket kapunk; kitermelés 8,1 g, o.p. 158-159 °C. Elemzési eredmények: a Cii^O^Cl képletre számított: C: 60,65 H: 5,33 N: 10,11 % talált C: 60,28 H: 5,29 N: 9,90 %. A kristályosodási anyalúg szárazra párlásával egy második termékfrakciót kapunk, 6,5 g súlya hab alakjában, amely átkristályosítható vagy további kémiai átalakításnak vethető alá. 11-15. példa További (I) általános képletű racém RRISS vegyületek, amelyekben R&=-CHi és Y=-CONHCHiCONHi A 10. példában leírt többlépcsős eljárás szerint a 2-6. példa szerinti polárisabb diasztereomer vegyületeket a következő RR/SS diasztereomer vegyületté alakítjuk át: Példa Rb O.p. Nagyfeloldású száma 'C tömeg-spektrum 11. 4-CI-C6H4 136-138 — 12. 2-CI-C6H4 75-87 számított: 416,1213 talált: 416,1195 13. 3-CF3-C6H4 60-64-14.-C6H5--15. 3-F-C6H4 168-170-16. példa Hasonló módon állítjuk elő azokat a megfelelő vegyületeket, amelyekben Rb jelentése a következő: 2,5- diklór-fenil-, 3,5-di(trifluor-metil)-fenil-, 2-klór-3-fluor-fenil-, 2- (trifluor-metil)-4-klór-fenil-csoport. 17. példa Racém RSISR N2-(4-{2-[5-(3-trifluor-metil-fenil)-oxazolidin-2-on-3-il]-propil}-benzoil)-glicin-amid A 10. példa szerinti többlépcsős eljárásokkal a 4. példa kevésbé poláris RS/SR termékét a cím szerinti termékké alakítjuk át. 18. példa Optikailag aktív N2-(4-{2R-[5R-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on-3-il]-propil}-benzoil)-glicin-amid A 10. példa szerinti többlépcsős eljárás segítségével a 8. példa polárisabb 2R/5R termékét a cím szerinti termékké alakítjuk át; o.p. 156-158 ”C. 19. példa Optikailag aktív N2-(4-{2S-[5R-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on-3-il]-propil}-benzoil-glicin-amid A 10. példa szerinti többlépcsős eljárással a 8. példa kevésbé poláris 2S/5R termékét a cím szerinti termékké alakítjuk át; o.p. 115-125 °C (bomlik). Elemzési eredmények: a C21H22O4N3CI képletre számított C: 60,65 H: 5,34 N: 10,11 % talált: C: 60,24 H: 5,50 N: 9,82 %. 20. példa Racém RR/SS N2-metil-N2-(4-{2-[5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on-3-il]-propil}-benzoil)-glicin-amid (I) általános képletű vegyidet, R&=-CH3, Rh=m-Cl-C(>H4, Y=-CON(CHi)CH2CONH2 A cím szerinti terméket oly módon állítjuk elő, hogy a 10. példa 1. lépésében alkalmazott glicin-metilészter-hidrokloridot egyenértéknyi mennyiségű szarkozinmetilészter-hidrokloriddal helyettesítjük. A 2. lépésben a metanolos ammónia lepárlása után a cím szerinti nyersterméket szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:19 metanol:metilén-klorid elegyet alkalmazva. O.p. 67-70 °C. 21. példa Racém RR/SS 2-(4-{2-[5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on-3-il]-propil}-fenil)-5-(trifluor-acetil-amino)-oxazol (I) általános képlet, R&=-CH3, Rb-m-Cl-CftHA, Y=(2’) képletű csoport 6,5 g, a 10. példa szerint előállított, cím szerinti terméket 200 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot kevertetés közben 0 °C-ra hűtjük le. 2 perc alatt 10 ml trifluor-ecetsav-anhidridet adagolunk és az elegyet szobahőmérsékelten 1 órán át kevertetjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot 300 ml friss metilén- kloridban felvesszük, 10 %-os NaHCOi-oldattal mossuk, majd telített NaCl-oldattal mossuk, szárítjuk (MgS04), ismét bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 etil-acetát:hexán elegyet alkalmazva, amely 5 % ecetsavat tartalmaz. 6,2 g cím szerinti terméket kapunk, o.p. 163-164 °C. Elemzési erdmények a C23H17O4N3CIF3 képletre számított C: 55,93 H: 3,88 N: 8,53 % talált C: 55,96 H: 3,82 N: 8,41 %. 22-26. példa További (I) általános képletű RR/SS racém vegyületek, amelyekben Ri--CH^ és Y=(2’) képletű csoport Az előző példa szerinti eljárással a 11-15. példa szerinti termékeket a következő (I) általános képletű racém RR/SS vegyületekké alakítjuk át: Példa Rb O.p. Elemzési eredmények száma 'C 22. 4-CI-C6H4 185-190 23. 2-CI-C6H4 105 Nagyfeloldású tömegspektrum Számított 495,0987 Talált: 495,0924 24. 3-CF3-C6H4 158-160 A C24H19O4N3F3 képletre (%) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
