203330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó hipoglikémiás hatású készítmények előállítására
1 HU 203 330 B 2 kező reggel a vizsgálati csoportnak egy ötödik (és utolsó) gyógyszeradagot adunk be és az állatokat 3 óra múlva dekapitálással elpusztítjuk. A törzsből vérmintát veszünk, hagyjuk megalvadni és a szérumot enzimelemzésnek vetjük alá, Abbott VP automata elemző alkalmazásával. A vizsgálat során a HDL-koleszterint, az LDL- és a VLDL-koleszterint és az összkoleszterint határozzuk meg, a következő eredményekkel: LDL/VLDLHDLOssz-LDLf VLDL/HDL-koleszterin, mg/dl arány normál táplálék magas koleszterin-100 50 150 2 tartalmú táplálék magas koleszterin-170 55 225 3,1 tartalmú táplálék + gyógyszer 60 45 105 1,3 A vizsgált gyógyszer, mind az LDL/VLDL-koleszterinszint, összkoleszterinszint, mind az LDL+VLDL/HDL arány alapján igen kedvező eredményt mutat. Az (I) általános képletű vegyületeket, függetlenül attól, hogy a vércukorszint vagy a vérkoleszterinszint csökkentésére vagy mindkét célra alkalmazzuk ezeket, a klinikumban emlősöknek (így embernek is) orálisan vagy parenterálisan adagoljuk be. Előnyben részesítjük az orális bevitelt, mivel ez egyszerűbb, és ily módon elkerülhető az injekcióval járó esetleges fájdalom és gyulladás. Olyan körülmények között azonban, amikor a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy az orális bevitelt követően gátolt az abszorpció (pl. betegség vagy más rendellenesség esetén), lényeges, hogy a gyógyszert parenterálisan adjuk be. Bármelyik beviteli mód esetében az adagolás a következő: kb. 0,10 -kb. 50 mg/testtömeg kg/nap, előnyösen kb. 0,10-kb. lOmg/testtömeg kg/nap. Ezt a mennyiséget egyszerre vagy több adagra elosztva visszük be. Az optimális dózist azonban a kezelendő egyén esetében a kezelésért felelős személy határozza meg. Általában kezdetben kisebb dózisokat alkalmazunk, ezután növeljük a dózist a legmegfelelőbb adagolás meghatározására. Ez változik az alkalmazott konkrét vegyület és a kezelendő beteg függvényében. A vegyületeket általában gyógyszerkészítmények alakjában használjuk fel, amelyek a vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítóval együtt. A megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok közé tartoznak a semleges szilárd töltőanyagok vagy hígítóanyagok és a steril vizes vagy szerves oldatok. Az ilyen gyógyszerkészítményekben az aktív vegyület elégséges mennyiségben van jelen ahhoz, hogy az előbbiekben meghatározott tartományba eső kívánt dózist szolgáltassa. így orális bevitel esetén a vegyületeket megfelelő szilárd vagy folyékony vivőanyaggal keverhetjük össze kapszulák, tabletták, porok, szirupok, oldatok, szuszpenziók, stb. előállítására. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további komponenseket - így ízanyagokat, édesítőket, kötőanyagokat stb. - tartalmazhatnak. Parenterális bevitelre a vegyületeket steril vizes vagy szerves közegekkel keverhetjük össze, injektálható oldatok vagy szuszpenziók előállítására. Alkalmazhatunk pl. szezám- vagy földimogyoró-olajjal, vizes propilén-glikollal stb. készült oldatokat, ill. vizes oldatokat, amelyek a vegyületek gyógyászati szempontból elfogaható savaddíciós sóit tartalmazzák. Az ily módon előállított injektálható oldatokat intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan adagolhatjuk be. Ember esetében előnyben részesítjük az intramuszkuláris bevitelt. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük. Magától értetődik azonban, hogy a találmány nem korlátozódik e példák konkrét részleteire. 1. példa Racém 4-{2-[5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on-3-il]-propil}-benzoesavak (I) általános képlet, R*=-CH3, lP=m-ClC(fl4, Y=-COOH 1. lépés 24,4 g 2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amint (0,142 mól) és 26 g (0,135 mól) 4-(2-oxo-propil)-benzoesav-metilésztert összekeverünk és 500 ml toluolban 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A képződött vizet Dean-Stark csapdával gyűjtjük össze. A reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert lepároljuk. Köztitermékként 4-{2-[2-(3-klór-fenil)-2-hÍdroxi-etil-imino]-propil}-benzoesav-metilésztert kapunk. 2. lépés Az előző lépésben kapott teljes imin-mennyiséget 0°C-on hideg metanolban vesszük fel. Kevertetés közben, a hőmérsékletet 10 °C alatt tartva 48 g NaBH«-t adagolunk, részletekben, 1 óra alatt. Az elegyet ezután 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, vákuumban kis térfogatra töményítjük be, 1000 ml vízzel hígítjuk és 3*750 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített NaCl-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO«), bepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű - 2,5 % metanolt tartalmazó - metilénkloridban felvesszük, az oldatot szilikagélen szűrjük át (eluálószerként 10 % metanolt tartalmazó metilénkloridot alkalmazva) és bepároljuk. így 36,0 g 4-{2-[2- -(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-propil)-benzoesavat kapunk, metilészteiként, olaj alakjában. 3. lépés Az előző lépés termékét (36,0 g, 0,103 mól) 500ml metilén-kloridban oldjuk, kevertetjük és 0 ‘C-ra hűtjük le. Hozzáadunk 16,8 ml (0,120 mól) trietil-amint, majd 5 perc alatt 9,3 ml (0,120 mól) klórhangyasav-metilésztert. A keveréket melegítjük és szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. 3 ml trietil-amint és 2 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
