203329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazolszármazékok szintézisében köztitermékként felhasználható vegyületek előállítására

HU 203329B

matográfiás (GC-MS) vizsgálatokat egy Finnigan 4500 jelzésű, gázkromatográffal kombinált, négycsatornás tömegspektrométerrel végeztük, ionizációs potenciál: 70 eV. A tömegspektrumok felvételéhez használtunk egy Kratos MS-50 készüléket is, a gyorsatom-ütköztetéses (FAB) módszerrel.

A tömegspektroszkópiai adatokat az alábbi formában közöljük: molekulaion (M+) vagy protonált ion (M+H)+.

Az analitikai célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat gyárilag készített (60F-254) szüikagél lemezeken végeztük, a foltok helyét ultraibolya fényben, jódgőzök segítségével és/vagy valamely alábbi reagenssel befújva határoztuk meg:

a) 2%-os, metanolos foszfomolibdénsav, majd melegítés;

b) 2%-os, metanolos foszfomolibdénsav, majd kobalt-szulfát 2%-os oldata 5 mólos kénsav-oldatban, majd melegítés.

Az oszlopkromatográfiás (gyors-kromatográfiás) elválasztásokat üveg-oszlopokba töltött, finom eloszlású (32-63 pm szemcseméret) szilikagél-H adszorbensen végeztük, az alkalmazott nyomás valamivel az atmoszférikus fölött volt, eluensként az egyes esetekben megadott oldószereket használtuk.

Az ózonnal végzett reakciókhoz egy Welsbachféle, T-23 jelzésű ózonfejlesztőt használtunk.

Az oldószereket minden esetben csökkentett nyomáson desztilláltuk le.

A jelen leírásban a „hexán (izomerkeverék)” kifejezés a 6 szénatomot tartalmazó izomer szénhidrogének keverékét jelenti, amint ezt az Amerikai Kémiai Társaság meghatározta.

A „semleges gáz atmoszféra” kifejezés argonvagy nitrogén-atmoszférát jelent, amennyiben külön másképp nem adjuk meg. 1

1. példa

9.9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metU- lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etü-ész tér és ll,ll-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-10-(lmetü-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-10-undekatriénsav-etil-észter

a) lépés

9.9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metülH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-ész tér

0,64 g (16,0 mmól) nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió) 20 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához argonatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten (jeges vizes fürdőben) négy egyenlő részletben hozzáadunk

2.04 ml (16,0 mmól) acetecetsav-etil-észtert. A tiszta, homogén oldatot félórán át 0 "C hőmérsékleten keverjük, majd negyedóra alatt hozzácsepegtetünk

6.4 ml 2,5 mólos n-butil-lítium-olda tot (16,0 mmól). Az így kapott diaion narancsvörös színű oldatát további 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a jeges vizes fürdőt -78 °C hőmérsékletű, acetonos, szárazjeges fürdőre cseréljük, és a diaion oldatát egy zárt cső segítségével hozzáadjuk 2,82 g (8,01 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-( 1 -metil- lH-tetrahol-5-il)-2,4-pentadienal 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: etil-acetát és hexán

3

(izomerkeverék) 50:50 arányú elegye) azt mutatja, hogy az elegy fő összetevője a kívánt termék (Rf- 0,15), és ezenkívül tartalmaz egy kisebb mennyiségben jelenlevő terméket (Rf- 0,2) is.

A nyers reakcióelegyet 40 ml 1 normál sósavval hígítjuk, és a vizes részt kétszer 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kívánt terméket szilikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk, ílymódon 2,26g (hozam: 58,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e- 483 (M+H)+.

IR-spektrum (KBr), nümaxt 3450 (v.br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm" .

H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,4-6,8 (8H, m), 6,72 (1H. d„ J=15,6Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J=7,lHz), 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=3,9Hz, Ü20-val kicserélhető), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H d, J=6,0Hz), 1,26 (3H, t, J=7,1Hz) ppm.

13C-NMR-spektrum (CDCb) delta: 164,21, 135,98,132,34 (d. 3Jc-F= 8,3Hz), 131,45(d, 3Jc-F-9,1 Hz), 115,74 (d, 2Jc-F= 21,9Hz), 115,74 (d, zJc- F- 21,1 Hz), 100,86, 67,61, 61,58, 49,85, 49,07, 33,56,14,10 ppm.

b) lépés

11,11- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-10-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8,10-undekatriénsav -etil-észter

A fenti a) lépés szerinti tennék elkülönítéséhez használt szilikagél oszlopot továbbeluáljuk, és ily módon elkülönítjük a kisebb mennyiségben jelenlevő terméket is (Rf- 0,2). Ezt a terméket szilikagélen többször gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítva, és eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 arányú elegyét használva, a cím szerinti vegyülethez jutunk.

^H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,4-7,1 (4H, m), 6,9-6,8 (4H, m), 6,58 (1H, d, J-15,5Hz), 6,31 (1H, dd, J=10,7, 15,0Hz), 5,80 (1H, dd, J-10,7, 15,4Hz), 5,66 (1H, dd, J=5,5,15,1Hz), 4,64 (1H, m), 4,18 (2H, q, J-6,9Hz), 3,58 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,02 (1H, m), 2,75-2,72 (2H, m), 1,27 (3H, t. J-6,9Hz) ppm.

2. példa

9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[l-(l-meti l-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsav-et ilészter és ll,ll-bisz(4-fluor-feniI)-5-hidroxi-10- [l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8,10- undekatriénsav-etílészter

0,36 ml (2,8 mmól) acetecetsav-etilészterből

2,5 ml tetrahidro-furánban az 1. példában leírt módon, 0,11 g nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 2,8 mmól) és 1,2 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldat (3,0 mmól) alkalmazásával 0 °C hőmérsékleten, argon-atmoszférában diaiont készítünk. A diaion oldatát -78 "C hőmérsékletre hűtjük, majd egy zárt csövön át átvisszük 0,52 g (1,4 mmól), dienal és trienal 5 ml tetrahidro-4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3