203327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott benzil-tiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203327B képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol Ph o-fluor-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport; Rí hidrogénatom vagy karbamoilcsoport és Rd karbamoilcsoport. A találmány igen előnyös módon az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol Ph 2,6-difluor-fenil-csoportot jelent; Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metücsoport, karbamoil- vagy N-(l-4 szénatomos alkanoil)-karbamoü-, így N-acetil-karbamoü-csoport, és R2 karbamoilcsoportot vagy (1-4 szénatomos)alkanoil-karbamoil-csoportot, így N-acetil-karbamoil-csoportot jelent. A találmány legelsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol Ph o-fluor-fenil-csoport, 2,5-difluor-fenil-csoport, 2,6-difluor-fenü-csoport vagy 2-klór-6-fluor-fenilcsoport; és Rt és R2 egyaránt karbamoilcsoportot képvisel, ületve ahol Ph 2,6-difluor-fenil-csoport; R1 hidrogénatom vagy karbamoilcsoport és R2 karbamoilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban véve ismert eljárásokkal állítjuk elő. ezekre az eljárásokra jellemző, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos alldl- vagy karbamoil-csoport és R2 karbamoilcsoport, valamely (II) általános képletű vegyületet egy (ül) általános képletű vegyülettel vagy sójával és/vagy adott esetben tautomerjével — ebbe a képletben Rí 1-4 szénatomos alkil-csoport, Y1 hidroxilcsoport és Y2 hidrogénatom vagy Rí hidrogénatom, karbamoil-vagy (1-4 szénatomos)-alkil-csoport, Yi és Y2 együtt egy további vegyértékkötést képvisel és R2 jelentése mindkét esetben karbamoü-csoport — reagálta tunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí és R2 jelentése karbamoilcsoport, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamiddal vagy ennek valamüyen sójával reagáltatunk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy karbamoil-csoport és R2 jelentése karbamoü-csoport, valamely (T) általános képletű vegyületet, ahol Rí’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alküvagy -COOR3 általános képletű csoport és R2’jelentése -COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rí’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2’ jelentése halogén-karbamoü-csoport, ammonolízisnek vetünk alá, majd kívánt esetben egy kapott izomerelegyet komponenseire szétválasztunk és az (I) általános képletű izomert izoláljuk, és kívánt esetben egy, a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyülctben, ahol Rí és/vagy R2 jelentése karbamoil-csoport, az Rí és/vagy R2 karbamoilcsoportba 1-4 szénatomos alkanoil-csoportot viszünk be. Az a) eljáráshoz szükséges (III) általános képle-3 tű kiindulási vegyületként és ezek tautomerjeként például a (Illa) vagy (EHb) általános képletű vegyületek jönnek tekintetbe. (A (Hlb) általános képletű vegyüld az Ri-C(OH)-CHR2 általános képletű vegyület tautomer alakja. Ez utóbbi olyan (III) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben Yi- - OH és Y2- H). Ezek sói például a (ÜJa) általános képletű vegyületek (Ri- H) alkálifémsói, mint pl. nátriumsói lehetnek. A sókat a megfelelő vegyületekből és valamilyen alkálifém-alkanolátból, mint pl. nátrium-metanolátból állíthatjuk elő. A (II) és a (ül) általános képletű vegyületek reagáltatását a szokásos módon, előnyösen valamilyen inert oldószerben valósítjuk meg a szükséges esetben egy kondenzálószer jelenlétében és/vagy felemelt hőmérsékleten dolgozunk. Inert oldószerként például az aromás vagy aralifás szénhidrogéneket, így a benzolt vagy a toluolt, vagy valamilyen étert, mint pl. a terc-butoxi-metánt, a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt említjük meg. Az eljárást előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy például a (II) általános képletű azidot benzolban vagy dioxánban reagáltatjuk a (Illa) általános képletű vegyülettel és a reakciót kb. 60-120 ‘C-on, előnyösen az elegy forráspontján végezzük. A (Dl) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek és a (II) általános képletű kiindulási vegyületek egy része is már ismert vegyület. Az új (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a már ismertekkel analóg módon lehet előállítani. így például valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, így egy halogénatom, mint pl. klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá valamilyen szulfonil-oxi-csoport, így egy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport vagy benzolszulfonil-oxi-csoport, amely adott esetben helyettesítve is lehet, mint pl. metánszuifoniloxi-, etánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy p-bróm-benzolszulfoniloxi-csoport, vagy fluor-szulfonil-oxi-csoport, egy alkálifém-aziddal, mint pl. nátrium-aziddal reagáltatunk példának okáért dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban mint reakcióközegben. Egy másik módszer szerint a megfelelő (TV) általános képletű alkoholt (Z= hidroxilcsoport) trifenil-foszfin és egy azodikarbonsav-észter, mint pl. azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében nitrogén-hidrogénsawal (H-N3, hidrogén-azid) reagáltatjuk, mimellett a reakciót például toluolban végezzük. Ab) eljárásban alkalmazott (TV) általános képletű kiindulási vegyületekben a reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport lehet egy halogénatom, mint pl. klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá valamilyen szulfonil-oxi-csoport, így egy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport vagy benzolszulfoniloxi-csoport, amely adott esetben helyettesítve is lehet, mint pl. metánszulfonil-oxi-, benaolszulfoniloxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy p-bróm-benzolszulfonil-oxi-csoport, illetőleg fluor-szulfonil-oxicsoport. Az 1,2,3-triazol-4,5-dikarboxamid-vegyületek sói például alkálifémsók vagy alkáliföldfétnsók, mint pl. a nátriumsó, káliumsó vagy kalciumsó lehetnek. A reakciót a szokásos módon, így például valami4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
