203325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített kinazolin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203325B talmazzák. A készítményt előnyösen egységdózis, mint tabletta vagy kapszula formájában állítjuk elő. Az orálisan alkalmazandó összes dózisegység előnyösen 1-250 mg (és parenterális alkalmazáshoz előnyösen 0,1-25 mg) (T) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza (a szabad bázisra számítva). Eljárást dolgoztunk ki a gyomorsavkiválasztás gátlására, mely szerint emlősöknek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be; eljárást adunk még továbbá a gyomor vagy bél fokozott savkiválasztásból eredő megbetegedéseinek kezelésére: a rászoruló emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be. A találmány szerint előállftoU, gyógyszerészetileg elfogadható vegyületeket általában gyomor-bélrendszeri betegségek és a gyomor savassága által okozott vagy attól súlyosbított állapotok kezelésére használjuk. A napi adagolási rend felnőtt betegnél például 1 -500 mg, előnyösen 1 -250 mg orális dózis, vagy 0,1-100 mg, előnyösen 0,1-25 mg intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris dózis lehet (a szabad bázisra számítva), és a készítményt napi 1 -4 alkalommal adjuk be. A vegyületeket előnyösen folyamatos terápiában alkalmazzuk, például 1 héten át vagy ennél hosszabb ideig. Ezenfelül a találmány szerint előállított vegyületek együtt alkalmazhatók további hatóanyagokkal, mint savmegkötő szerekkel (magnézium-karbonát vagy -hidroxid és alumínium-hidroxid), nem-szteroíd gyulladáscsökkentő szerekkel (például indometacin, aszpirin vagy naproxen), szteroidokkal, vagy nitrithatástalanítókkal (például aszkorbinsav vagy amino-szulfonsav), vagy gyomorfekély kezelésére használatos egyéb szerekkel (például pirenzipin), prosztanoidokkal, például 16,16-dimetil- PGE2-vel, vagy hisztamin H2-antagonistákkal (például cimetidin). A következő példák bemutatják a találmányt. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1 1. példa 2-Amino-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-ki nazolin előállítása A. 3-Metoxi-antranilsav előállítása 2- Nitro-3-metoxi-benzoesavat (10 g, 0,051 mól) és 10% Pd/C katalizátort (1 g) etanolban szuszpendálunk. A keveréket hidrogéngáz-nyomás alá (3,45.10s Pa) helyezzük és Parr-készülékben az elméleti hidrogénfelvétel eléréséig rázzuk. A szuszpenziót nitrogéngázzal átöblítjük, a szenet leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 3-metoxiantranilsavat kapunk (7,76 g, 91 % kitermelés); olvadáspont 172-175'C. B. 8-Metoxi-2,4-kinazolindion előállítása 3- metoxi-antranilsavat (6 g, 36 mmól) vízben (200 ml, 35 ”C) és jégecetben (2,2 ml) szuszpendálunk. Kálium-izocianát (3,7 g, 46 mmól) vízzel (20 ml) frissen készített oldatát adjuk hozzá cseppenként, keverés közben. 2 óra múlva, részletekben nátrium-hidroxidot (48,5 g, 1,21 mól) adunk az elegyhez, a hőmérsékletet 40 °C alatt tartva. A hidratált 5 nátriumsó kiválása előtt az oldat hirtelen feltisztul. Lehűtés után a csapadékot leszűrjük, pH 5-ig megsavanyított vízben oldjuk, ami a 8-metoxi-2,4-kinazolindion (4,6 g, 58%) kicsapódását eredményezi; olvadáspont 255-257 "C. C. 8-Metoxi-2,4-diklór-kinazolidin előállítása 8-Metoxi-2,4-kinazolindion (4 g, 19 mmól), foszforil-klorid (10 ml, 108 mmól) és N,N-dimetilanilin (1,6 ml, 12,5 mmól) szuszpenzióját visszafolyatás közben 5 órán át forraljuk. A reakciókeveréket jégre öntjük. A csapadékot mosva és szárítva 8- metoxi-2,4-dildór-kinazolint kapunk (3,79 g, 87%); olvadáspont 155-157 °C. D. 8-Metoxi-4-(2-metil-fenU-amino)-2-klór~kinazolin előállítása 8-Metoxi-2,4-diklór-kinazolint (3,7 g, 16 mmól) víz (85 ml), tetrahidrofurán (125 ml), o-toluidin (1,7 g, 16 mmól) és nátrium-acetát (2,2 g, 27 mmól) keverékében összesen 4 napon át keverünk; ezalatt 32 órán át a hőmérsékletet 50 'C-on tartjuk és pH 7 érték fenntartása közben cseppenként 20 ml 0,01 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket vákuumban bepárolva és etanol/víz elegyből kristályosítva 8-metoxi-4-(2-metil-fenilamino)-2-klór-kinazolint kapunk (2,89 g, 60%); olvadáspont 218-220 °C. E. 2-Amino-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxikinazolin előállítása 8 -Metoxi -4 -(2-metil-f enil-amino)-2-klór-kina zolint (1,8 g, 6 mmól) etanolos ammóniaoldatban oldunk és légmentesen lezárt edényben 120 'C-on 3 órán át melegítjük. Lehűtés után az oldószer feleslegét eltávolítjuk. Kromatográfia (szilikagél, 2% metanolos ammóniaoldat kloroformban) után a 2- amino-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinazol int etanolból kristályosítjuk (0,52 g, 31%); olvadáspont 218-220 ”C. Elemanalízis a C16H15N4O . 0,37EtOH képlet alapján; talált: C: 67,61, H: 6,26, N: 18,81 %, számított: C: 67,61,. H: 6,17,N: 18,84%. 7. példa 2-Amino-8-metoxi-4-benzil-amino-kinazolin előállítása A. 2-Klór-8-metoxi-4-benzU-amino-kinazolin előállítása az o-toluidint benzil-aminnal (1,4 g) helyettesítve és az 1D. példában megadott megfelelő mólarányokat használva 2-klór-8-metoxi-4-benzil-aminokinazolint (3,2 g, 82%) kapunk; olvadáspont 253- 254 °C. B. 2-Amino-8-metoxi-4-benzil-amino-kinazolin előállítása A 2-klór-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint 2-klór-8-metoxi-4-benzil-amino-kinazolinnal (2 g, 6,7 mmól) helyettesítve és a többi reagenst az 1E. példában megadott megfelelő mólarányban használva 2-amino-8-metoxi-4-benzilamino-kinazolint kapunk etanolból való átkristályosítá sután (0,29 g. 15%); olvadáspont: 243- 245 °C. Elemanalízis a C1 óHi 6N4O képlet alapján: talált: C: 68,77, H: 5,52, N: 20,16%, számított: C: 68,55, H: 5,75, N: 19,99%. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
