203325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített kinazolin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 203325B

c. 2-[(4-Metoxi-2-metil-fenü)-amino]-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása

4-Klór-2-[(4-metil-fenil)-amino]-kinazolint 4- klór-2-[(4-metoxi-2-metü-fenil)-amino]-kinazolinnal (3,8 g) és anilint N-metil-anilinnal helyettesítve a 33C. példa szerint a címben megadott vegyületet (2,0 g, 38% — 2 művelet) állítjuk elő, melyet etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva sárga tűkristályokat kapunk; olvadáspont: 248-250 °C.

Elemanalízis a C23H22N4O. HC1.0,25 H2O képlet alapján:

talált: C: 67,01, H: 5,72, N: 13,52, Cl: 8,33%,

számított: C: 67,14, H: 5,76, N: 13,62, Cl: 8,62%.

43. példa

2-(2-Metü-fenU-amino)-4-(N-metil-4-metoxifenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása

Metil-amint N-metil-p-anizidinnel (3,18 g, 0,023 mól) helyettesítve és a 34. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva, etanolos sósavoldatból való átkristályosítás után 2-(2- metil-fenil-amino)-4-(N-metil-4-metoxi-fenil-amino)-kinazolin-hidrokloridot kapunk (2,45 g, 33%); olvadáspont 224-226 °C.

44. példa

2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(N-metil-4-hidoxifenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása

2-(2-Metil-fenü-amino)-4-(N-metil-4-metoxifenil-amino)-kinazolin-hidrokloridot (1,6 g, 4,3 mmól) vízmentes diklór-metánban (50 ml) 0-5 °C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt keverünk. Az oldathoz cseppenként, 0-5 °C-on, 10 perc alatt bórtribromidot (2,0 ml, 21,6 mmól) adunk. A keveréket 3 órán át 0-5 °C-on keverjük, majd 16 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Jégre öntve, meglúgosítva, majd semlegesítve, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Etanolos sósavoldatból kristályosítva 2-(2-metil-fenil-amino)-4-(n-metil- 4-hidroxi-fenü-amino)-kinazolin-hidrokloridot kapunk (0,4 g, 23,7%); olvadáspont 317-319 “C.

45. példa

2-[(4-Klór-2-metil-fenil)-amino]-4-(N-metilfenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása

A. 2-[(4-Klór-2-metil-fenil)-amino]-4-kinazolon előállítása

o-Toluidint 2-metil-4-klór-anilinnal (2,6 g) helyettesítve és a 33A. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva a címben feltüntetett vegyületet (2,73 g) állítjuk elő; olvadáspont 270 ”C (bomlás).

B. 4-Klór-2-[(4-klór-2-metil-fenil)-amino]-kinazolin előállítása

2-[(2-Metil-fenil)-amino]-4-kinazolont 2-[(4- klór-2-metil-fenil)-amino]-4-kinazolonnal (2,5 g) helyettesítve és a 33B. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva a címben feltüntetett vegyületet kapjuk (1,0 g), amelyet tisztítás nélkül használunk fel.

C. 2-[(4-Klór-2-metil-fenil)-amino]-4-(N-metilfenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása

4-Klór-2-[(4-klór-2-metil-fenil)-amino]-kinazolinnal (1,0 g) és N-metil-anilinnal (1,0 g) helyette19

sítve a 33C. példában megadott reagenseket, és azonos körülményeket és feldolgozást alkalmazva a címben feltüntetett vegyületet (0,17 g) állítjuk elő, melynek olvadáspontja etanol/dietil-éter elegyből való átkristályosítás (2x) után 263-265 °C.

46. példa

2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(N-metil-fenil-ami no)-8-fluor-kinazolin-hidroklorid előállítása

A 41. példában leírt eljárást alkalmazva 2-klór- 4-(N-metil-fenil-amino)-8-fluor-kinazolint o-toluidinnel reagál tatunk és így a címben feltüntetett vegyülethez jutunk. Olvadáspont 154-157 "C. A 2- klór-4-(N-metil-fenil-amino)-8-fluor-kinazolin kiindulóanyagot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.

47. példa

2-(2-Metil-4-fluor-fenü-amino)-4-(N-metil-fe nil-amino)-8-fluor-kinazolin előállítása

A 41. példában leírtak szerint 2-klór-4-(N-metilfenil-amino)-8-fluor-kinazolint 2-metil-4-fluoranilinnal reagáltatva a címben megadott vegyületet állítjuk elő. Op.: 134-135 °C.

48. példa

2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(N-etil-fenil-amino )-kinazolin-hidroklorid előállítása

A. 4-(N-Etil-fenil-amino)-2-klór-kinazolin előállítása

N-metil-fenil-amintN-etil-anilinnal helyettesítve és a 26A. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva a címben feltüntetett vegyülethez jutunk. Op.: 240-242 °C.

B. 2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(N-etil-fenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása

4-(N-metil-fenil-amino)-2-klór-kinazolint 4- (N-etil-fenil-amino)-2-ldór-kinazolinnal helyettesítve és a többi reagenst a 26B. példában megadott mólarányban alkalmazva a címben felüntetett vegyületet állítjuk elő.

Biológiai adatok

(A) H +K+ATPáz aktivitás

Egy (I) általános képletű vegyület egyetlen magas koncentrációjának (100 jjlM) a kálium-stimulált ATPáz aktivitásra gyakorolt hatását határozzuk meg liofilizált gyomormirigyekben. Az előnyös (I) általános képletű vegyületeket széles koncentrációtartományban is vizsgáljuk az IC50 értékek megállapítása céljából.

(i) Liofilizált gyomormirigyek előállítása (H/K ATPáz)

Liofilizált gyomormirigyeket sertés gyomorfenék-nyálkahártyából állítunk elő Keeling és munkatársai eljárása szerint (Biochem. Pharmacol. 34,

2967/1985/).

(ii) K+-stimulált ATPáz aktivitás

A K+-stimulált ATPáz aktivitást 37 °C-on határozzuk meg a következő összetételű keverékben: 10 mM PIPES (trisz-puffer pH 7,0; 2 mM MgSCk; 1 mM KC1; 2 mM Na2ATP és 3 jxg fehérje) ml liofilizált gyomormirigy. 30 perc inkubálás után az ATP-ből felszabadult szervetlen foszfátot Yoda és Hokin szerint határozzuk meg (Biochem. Biophys,

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11