203324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó takarmányadalékok előállítására
HU 203324B 11 12 Hatóanyag példaszáma Hatóanyag-koncentráció (ppm) Relatív testtömegnövekedés (%) 1. 50 25 2. 50 11 3. 50 22 acctattal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Visszamarad 2 g (az elméleti 94%-a) vöröses-barna ólai. !H-NMR (DMSO-dó, 6 ppm): 2,65 (s, 3H), 7,65 9m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,8 (s, 1H). Előállítási példák 1. példa: l-(5-Benzimidazolil)-2-terc-butil-ami- 10 no-etanol Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló a) eljárás 2,5 g (34 mmól) terc-butil-amin 50 ml metanolban felvett oldatához szobahőmérsékleten 14 g 15 (4,7 mmól) 5-benzimidazolü-bróm-metü-ketonhidrobromidot adunk egy részletben, majd mintegy 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 300 mg (7,9 mmól) nátrium-bórhidriddel ele- 20 gyítjük, és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután bepároljuk, a maradékot etü-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 950 mg (az elméleti 87%-a), olvadáspont 70 “C. 25 Az (I) általános képletil vegyületek előállítására szolgáló d) eljárás 500 mg (2,3 mmól) 5-benzimidazolü-glioxált és 730 mg (10 mmól) terc-buti-amint 50 ml abszolút 30 metanolban kevés molekulaszűrő hozzáadása után 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kever tétünk. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 180 mg (5 mmól) nátrium-bórhidriddel elegyítjük, majd 30 perc után bepároljuk, és a maradékot etü-acetát és víz között 35 megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 375 mg (az elméleti 70%-a), olvadáspont 70 °C. 2. példa: l-(4-Bróm-6-benzimidazolil)-2- 40 terc-butil-amino-etanol A cím szerinti vegyületet a fenti d) eljárással analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti 71%-a, olvadáspont 68 °C. 45 3. példa: l-(5-Benzimidazolil)-2-(2-/3-/4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil/-propil/-amino)-etanol A cím szerinti vegyületet a fenti d) el járással állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti 70%-a, olvadáspont 112 *C. 50 4. példa: l-(2-Hidroxi-5-benzimidazolil)-2- terc-butil-amino-etanol A cím szerinti vegyületet a fenti a) eljárással állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti 75%-a, olvadás- 55 pont 85 "C. 5. példa: 5-Acetil-benzimidazol 2 g (13,3 mmól) 3,4-diamino-acetcfenon, 0,92 g 60 (20 mmól) hangyasav és 15 ml 4 n sósav elegyét visszafolyatás közben forraljuk. 15 perc elteltével lehűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 25 ml etü-acetáttal mossuk. A vizes fázist koncentrált ammóniával meglúgosítjuk és háromszor 25 ml etü- 65 ó. példa: (5-BrómacetiI)-benzimidazol-hidrobromid 1,2 g (7,5 mmól) 5-acetü-benzimidazol és 1,35 g 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid (mintegy 8 mmól hidrogén-bromid) 15 ml jégecetben felvett oldatához szobahőmérsékleten 1,21 g (7,6 mmól) bróm 5 ml jégecetben felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük és a kiváló csapadékot szűrjük. Kitermelés: 1,5 g (az elméleti 63%-a), olvadáspont 250 °C felett. rH-NMR (CDjOD, 5 ppm): 4,8 (s, 2H), 7,9 (dd. 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,4 (s, 1H). 7. példa l-(5-Benzimidazolil)-2-(2-[3-[4-(2- hidroxi-etoxi)-feniljprop'ú]-amino)-etanol 1,77 g (10 mmól) l-(5-benzimidazolü)-2-aminoetanolt (CD.Carroll, J.Wright és N.Zenker: J.Med.Chem. 21,72-78,1978), 2,22 g (10 mmól) 4- (metoxi-karbonü-rnetoxi)-fenü-acetont és 4 g 4 A molekula szűrőt 50 ml abszolút metanolban kevertetünk 4 napon keresztül szobahőmérsékleten. Ezután a molekula szűrőt kiszűrjük, a szűrletet 0 'C hőmérsékletre hűtjük, és 1,2 g (31,6 mmól) nátrium-bórhidriddel részletekben elegyítjük. Adagolás után a reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 *C hőmérsékleten, további 60 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml konc. sósav és 150 ml víz elegyében felvesszük, és a gázfejlődés befejeződéséig kevertetjük. Ezután nátrium-hidroxiddal meglúgosít juk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kevés etü-acetáttal elkeverjük és szűrjük. Kitermelés: 1,2 g (az elméleti 34%-a). A kapott vegyület 'lí-NMR adatok szerint azonos a 3. példa szerint előállított vegyülettel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű benzimidazolszármazékok, a képletben R* jelentése hidrogénatom vagy hidroxücsoport, Rz jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos amely alkoxirészében egy 1-4 szénatomos hidroxü-alkoxi-fenil-csoporttal szubsztituálva lehet, és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására, kivéve azR1 és R nelyén hidrogénatomot, valamint R5 ésR6 helyén metücsoportot tartalmazó vegyületeket, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű halogén-metü-ketonszármazékot, a képletben alkücsoport. R jelentése 1 -4 szénatomos alkücsoport, R6 jelentése 1 -4 szénatomos alkücsoport, 7
