203283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként dibenzazepinon-származékokat tartalmazó, akut és krónikus, obstruktív légzőszervi bántalmak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203283B Az I. táblázat eredményei azt mutatják, hogy az A, B, C és D vegyületek a különböző szövetek muszkarinos receptorai között különbséget tesznek. Az atropintól eltérően az A, B, C és D vegyietek alacsonyabb ICso-értékeket mutatnak az agykéreg -Mi-receptorra, mint a szív és a szubmandibuláris muszkarinos receptoraira. II. táblázat Tengerimalacok hólyagjára, hörgőire és szívfrekvenciájára gyakorolt acetilkolinhatás gátlása 5 Vegyület hörgők-log EÖ50 (mól/kg) szív hólyag Atropin 7,96 7,70 7.89 A 7,26 6,02 6,27 B 6,74 6,07 6,09 C 6,56 5,75 5,27 D 7,48 6,39 6,51 A fenti II. táblázat farmakológiai adataiból kitűnik, hogy az A, B, C és D vegyületek a horgószűkületet már olyan dózisokban is gátolják, amelyeknél a szívre és a hólyagra gyakorolt hatás nem figyelhető meg. Az atropin ezzel ellentétben nem mutat szelektivitást. Összefoglalva az eredményeket, azt mondhatjuk, hogy az A, B, C és D vegyületekre kapott kísérleti eredmények igazolják, hogy ezek a vegyületek in vitro receptor-kötési kísérletekben Mi-szelektivitást mutatnak, és hogy ezek a vegyületek funkcionális vizsgálatokban a kolinerg-indukált hörgőszűkületet erősebben gátolják, mint a szív frekvenciaeffektusait vagy a hólyag összehúzódását.Ez az Mi és Msm hörgőszelektivitás lehetővé teszi olyan betegségek szisztémás kezelését, amelyeket a légutak eldugulása jellemez, ezek közé tartozik például az asztma mindé nformája, a krónikus bronchitis és az emf izéma. Az A, B, C vegyületek, ezek fiziológiásán hatásos enantiomerjei és szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sói mint monopreparátumok vagy egymással kombinálva használhatók a fent említett célokra. Az A, B, C vegyületek és enantiomerjeik ezekre a célokra a szokásos gyógyszerészeti készítményformákká, például oldatokká, injekcióoldatokká, inhalációs oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká vagy kapszulákká feldolgozhatok. A vegyületek napi dózisa intravénás beadásnál általában 0,010-0,15 mg/kg, előnyösen 0,02- 0,1 mg/kg, orális beadásnál 0,10-1,5 mg/kg, előnyösen 0,2-1,0 mg/kg testtömeg. A dózisok adott esetben több, előnyösen 1-3 egyszeri dózis formájában beadhatók a kívánt eredmény elérése céljából. Az A, B és C vegyületek a 4 567 178. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint — ismert módon — előállíthatok. Az A, B és C vegyületek mint racemátok képződnek. Az^találtuk, hogy például az A vegyület esetében az [a] D- + 290,8 (c» 0,5, metanol) fajlagos optikai forgatóképességgel rendelkező enantiomer a biológiailag hatásos forma. A racemát szétválasztását az optikailag aktív antipódokra ismert eljárásokkal elvégezhetjük, például optikailag aktív savak alkalmazásával. Optikaüag aktív savakként elsősorban az L-(+)- vagy D-(-)borkősav, ezek valamely származéka, így a (+)- vagy (-)-diacetil-borkősav, (+)- vagy (-)-monometil-tartarát vagy a (+)-kámforsav vehetők számításba. Az A vegyület (-f)-enantiomerjének a szintézisénél előnyösnek mutatkozott a szétválasztást már az 5,11-dihidro-l l-[6H-dibenz[b,e]azepin-6-on]-kar bonsav kiindulási vegyületénél elvégezni. Az így kapott (+)-5,l 1-dihidro-l 1-[6H-dibenz[b, e]azepin-6- onj-karbonsavat azután 4-amino-l-metil-piperidinnel reagáltatva olyan eljárások alkalmazásával amelyek racemizálódás nélkül mennek végbe, képezzük az A vegyület előállítani kívánt (+) enantiomer jét (D vegyület). A racém 5,11-dihidro-l l-[6H-dibenz[b,e]azepin-6-onj-karbonsav szétválasztását a két enantiomerre optikailag aktív bázis alkalmazásával végezzük. Ilyen bázisokként számításba vehetők elsősorban a kinin, kinidin vagy R-(+)- és S-(-)-a-metilbenzil-amin. A racém 5,11 -dihidro-11 [6H-dibenz[b,e]azepin-ó-onj-karbonsavat valamely fent említett optikailag aktív bázissal ekvimoláris mennyiségekben, oldószerben reagáltatjuk. Az így kapott kristályos, diasztereomer sókat, a különböző oldószerekben való eltérő oldhatóságukat kihasználva, meghatározott oldószerben szétválasztjuk. Ezt a szétválasztást elvégezhetjük bármely tetszőleges oldószerben, amely a sókat megfelelő különbséggel oldja. Előnyösen a metanolt, etanolt vagy ezek keverékeit használjuk, például 4:1 térfogatarányban. Az így kapott sókból a D enantiomer vegyület az alábbi a) és b) eljárás szerint állítható elő anélkül, hogy a reakció során racemizálódás következnék be. a) A (+)-5,l 1-dihidro-l l-[6H-dibenz[b,ejazepin-6-on]-karbonsavat felszabadítjuk, és N-metilmorfolin és klór-hangyasav-izobutil-észter jelenlétében 1 metil-4-amino-piperidinnel 0 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk; vagy b) a sót, például a kininsót 4-metil-morfolin és klór-hangyasav-izobutil-észter jelenlétében közvetlenül reagáltatjuk l-metiI-4-amino-piperidinnel, adott esetben szerves oldószerben, 0 °Cés -60”C közötti hőmérsékleten. Természetesen az A, B és C vegyületek racemátjai is szétválaszthatok (+)- és (-)-formáikra és 4 567 178. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerint. A fentiekben említett karbonsavak előállítását és az a) és b) eljárásváltozatokat ezek további feldolgozásához a példák közelebbről szemléltetik. 1. példa (+)-5,l 1-dihidro-l l-[6H-dibenz[b,e]azepin-6- on]-karbonsav 101,3 g (0,4 mól) (±)-5,l 1-dihidro-ll-[6H-dibenz[b,e]azepin-6-onl-karbonsavatmetanol-etanol 4:1 térfogatarányú 1000 ml keverékében szuszpendálunk, és a szuszpenziót 60 ”C-on 129,6 g (0,4 mól) kininnek 900 ml mcíanol-etanol 4:1 térfogatarányú 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
