203281. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a fertőzéses diarrhoea elleni szinergetikus hatású készítmény előállítására
Hü 203281 B 1 A találmány tárgya eljárás a fertőzéses diarrhoea (hasmenés) elleni új szinergetikus gyógyászati készítmény és/vagy takarmánypremix előállítására. Az új gyógyászati készítmény mind a humán gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban alkalmazható. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) adatai szerint évenként néhány százmillió ember betegszik meg különböző oktanú gasztro-enteritiszekben, s valószínűleg meghaladja a tízmilliót az ilyen betegségek miatti halálesetek száma. A legtöbb ilyen jellegű megbetegedés és haláleset a fejlődő országokban történik, de a fejlett országokban is egyre több például a Salmonella és a Campylobacter nemzetségek baktériumai által előidézett enteritiszek száma. A nagyüzemi állattartásban a gazdasági veszteségek döntő hányadát az emésztőszervi és légzőszervi megbetegedések okozzák. E veszteségek csak Magyarországon évenként százmillió forint nagyságrendűek. Az emberi és állati enteritiszek többségét fertőző kórokozók idézik elő, de előfordulnak nem fertőző (táplélkozási-takarmányozási) eredetű diarrhoea megbetegedések is. A fertőző eredetű enteritiszek döntő többségét baktériumok, vírusok és protozoák idézik elő, a leggyakoribb kórokozók a következők: emberben és állatokban: Escherichia coli, különböző Salmonella szerotípusok, Campylobacter fajok, Yersinia enterocolitica; emberben a fentieken kívül még a Shigella fajok is. A melegégövi országokban igen elterjedtek a protozoák okozta enteritiszek is. Az emberi és állati enteritiszek többsége ellen specifikus védekezési módszer nem áll rendelkezésre, ezért — a higiéniai körülmények javítása mellett — a védekezésben ma is központi szerepet játszik a gyógyszeres kezelés. A gyógykezelés szükségességét azért is hangsúlyozni kell, mivel az esetek nagy részében oktani diagnózisra nem kerül sor. Ebből viszont az is következik, hogy lehetőség szerint olyan gyógyszert kell alkalmaznunk, amely a lehetséges kórokozók legszélesebb körére hatékony, s a klinikai tünetek gyógyítását is biztosítja. Mivel a normális bélflóra tagjai feltehetően jelentős antagonista hatást fejtenek ki a különböző enteropatogén csírákkal szemben, ezért fontos, hogy lehetőség szerint a bélflórát ne zavarjuk meg. A dizbakterózis ugyanis a kórfolyamat elhúzódásához vezet. A normál bélflóra jelentős hányadát Gram-pozitív baktériumok (enterococcusok és lactobacillusok) teszik ki. Az enteritiszek gyógykezelésére legelterjedtebben a széles hatásspektrumú antibiotikumokat használják, kiegészítve toxin-adszorbensekkel és összehúzó szerekkel. Többnyire az alábbi antibiotikumokat alkalmazzák: D-(-)-treo-2,2-diklór-N-[2-hidroxi-l-(hidroxi -metil)-2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamid (kloramfenikol), tetraciklinek, potencírozott szulfonamidok, ahol potencírozásra 2,4-diamino-5-(3’,4’,5’-trimetoxibenzil)-pirimidint (trimetoprimet) alkalmaznak, 3-[6-nitro-furfurilidén)-amino]-2-oxazolidinon (furazolidon), továbbá aminoglikozidok. [Pharmacological Basis of Large Animal Medicine, szerkesztő: J. A. Bogan, P. Lees és A.T. Yoxall, Blackwell 2 Scientific Publications, Oxford, London, Edinburgh, Boston, Melbourne, 1983], A terápiás gyakorlatban használt kemoterapeutikumok mindegyikének alkalmazása több-kevesebb hátránnyal jár. A tetraciklinekkel és egyes aminoglikozidokkal szemben a bélbaktériumok között igen széles körű a rezisztencia, amely az esetek jelentős részében plazmidokhoz kötött [Vesterinary Pharmacology and Therapeutics, szerkesztő: L. Meyer Jones, N. H. Booth, L.E. McDonald Ames, The Iowa State University Press, 4. kiadás, 929- 938. oldal, 1977]. Ha ilyen fertőzött egyedeket vagy állatállományokat kezelünk az említett antibiotikumokkal, ez a rezisztenciát hordozó plazmidok igen széles körű elterjedéséhez vezet. A kloramfenikol használata az egészségkárosító hatása miatt egyre inkább visszaszorul [Goodman és Gilan: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan Publishing Co., New York, 7. kiadás, 1179. oldal, 1980]. Emellett a széles hatásspektrumú antibiotikumok mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumokra hatnak, ezért könnyen okoznak nem kívánatos dizbakterózist. A furazolidonnal szemben viszonylag nehezen alakul ki rezisztencia, alkalmazása azonban kevéssé kívánatos a rákkeltő hatása miatt. A trimetoprimmel potencírozott szulfonamidokkal szemben is egyre nagyobb mértékű a rezisztencia, különösen az enterális fertőzéseket okozó baktériumok esetén [Goodman és Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan Publishing Co., New York, 7. kiadás, 1107. oldal 1980], Ezért a találmány célja olyan hatékony készítmény biztosítása diarrhoea kezelésére, amelyből kis dózis is elegendő a kórokozók elpusztításához, és így kevésbé alakul ki rezisztencia a készítménnyel szemben. Azt találtuk, hogy a 6,9,18-trisz(2-amino-etil)- 15-benzil-21 -[2,8-bisz(2-amino-etil)-5-( 1 -hidroxi -etil)-15-metil-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptad ekán-amido]-3-(l-hidroxi-etil)-12-izobutil-l,4,7, 10,13,16,19-heptaaz.a-ciklotrikozán-2,5,8,11,14- 17.20 -heptaon (polimixinB) vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sója, a 2,4-diamino-5-(3’,4’dimetoxi-benzil)-pirimidin (diaveridin) és kívánt esetben a 2-[2,6-dimetil-3-hidroxi-4-(tercier-butil)-benzil-2-imidazolidin (oximetazolin) vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sója együttesen rendkívül hatékony antibakteriálishatást fejt ki azokra a baktériumtörzsekre, amelyek a hasmenéses megbetegedések leggyakoribb kórokozói, és így e hatóanyagok kombinációja felhasználható a diarrhoae kezelésére. A polimixin B elsősorban a Gram-negatív baktériumokra hat, minimális gátló koncentrációértéke általában 1-5 pg/ml. A diaveridin csak nagy koncentrációban fejt ki gátló hatást a baktériumokra, míg az oximetazolin terápiásán értékesíthető antibakteriális hatással nem rendelkezik, Ezért a szakember számára meglepő, hogy a polimixin B és a diaveridin illetve a polimixin B, a diaveridin és az oximetazolin együttesen már igen kis koncentrációban gátló hatást fejt ki különféle Escherichia coli, Yersinia enterocolitica, Campylobacter, Shigella és Salmonella törzsekre. Ezt az alábbi kísérleti eredmé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
