203280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a bőrön keresztül felszívódó formában hatóanyagként nor-pszeudo-efedrint tartalmazó gyógyászati eszköz előállítására
HU 203280B A találmány tárgya eljárás transzdermális (a bőrön keresztül felszívódó hatóanyagot tartalmazó) terápiás rendszer előállítására. A rendszer aktív anyaga nor-pszeudo-efedrin. Az amfetaminokat — azt a vegyületcsoportot, amelyhez sok elhízás ellen felhasználható hatóanyag tartozik — már a harmincas években felfedezték, Először fáradtság elleni szerként használták. Csak később derült ki, hogy a vegyületeknek egy másik, terápiásán használható hatása is van: csökkentik az éhségérzetet. Gyógyászati hatóanyagok irányított szintézisével sikerült olyan anyagok kifejlesztése, amelyeknek a hatásában inkább az éhség csillapítása áll előtérben, míg a serkentő komponens a háttérbe kerül. Mégis, az elhízás elleni ilyen gyógyszerek alkalmazása során az alábbi szempontokra ügyelni kell.- Az említett gyógyszerek sem bizonyos más gyógyszerekkel, sem alkohollal nem kombinálhatok.- Figyelembe kell venni a gyógyszer szokásformáló hatását, valamint a függőség kialakulásának lehetőségét.-Az intravénás beadást kerülni kell, nehogy vérszintbeli csúcsértékek alakuljanak ki. Mind a törvényhozó, mind a gyógyszeripar a fenti szempontokat figyelembe veszi; a folyékony halmazállapotú kiszerelések receptkötelesek, a szilárd halmazállapotú étvágycsökkentők az OTC-szektorhoz tartoznak, és orálisan adagolható depotformákkal is kísérleteznek, amelyekkel az összdózis csökkenthető, ugyanakkor a vérszint állandó értéken marad. Az utóbbi időben az orvosoknak az a véleménye, hogy egy hatóanyag függőséget okozó potenciálja a kiszereléstől is függ (az állandó vérszint lényegesen előnyösebb, mint a csúcsérték és a hiányos ellátottság közötti gyors változás). Ezért érthető a nyújtott hatású készítmények irányti érdeklődés, amely a vérben állandó koncentrációt biztosít. Az orálisan adagolható, nyújtott hatású gyógyszerkészítmények galénikus-technológiai mesterdarabok, amelyek mesterséges gyomor- illetve bélnedvben optimális idő-mennyiség-görbét biztosítanak, ugyanakkor állandó vérszintet nem tudnak előállítani, tekintettel arra, hogy a hatóanyagoknak a gyomor-bél-csatomában történő felszívódása döntő mértékben a gyomor kiüresedésének időpontjától függ, és az utóbbi a felvett tápanyag mennyiségének és minőségének a függvénye. Ezen túlmenően a felvett táplálék befolyásolja a gyomor pH-értékét, a gyomornedv és a táplálék összekeveredése a diffúzióra ható gradiens csökkentése irányában hat. A gyomor pH-értékének a felszívódásra kifejtett jelentőségét olyan vizsgálat erősíti, amelynek során a gyomornedvet lúgosították. Állatkísérletekben kimutatták, hogy ha a gyomortartalmat nátrium-hidrogén-karbonáttal pH 8,0-ra lúgosították, a gyenge savként viselkedő hatóanyagok felszívódása pKaértcküknek megfelelően csökkent, míg a gyenge bázisként viselkedő hatóanyag felszívódása felgyorsult. Tekintettel arra, hogy az amfetaminok közepesen erős bázisok (a D-nor-pszeudo-efedrin pKa-értéke 9,8), a pH-értéktől függő felszívódás jelensége nem erős ugyan, de semmi szín alatt nem hanyagolható el. 1 A minél állandóbb hatóanyag-koncentráció létesítése érdekében az ún. terápiás rendszerek alkalmazása előnyös; ezek hatóanyagot tartalmazó eszközök vagy adagolási egységek, amelyek egy vagy több hatóanygot előre meghatározott sorrendben adnak le folyamatosan, meghatározott időn belül, meghatározott helyre (lásd Heilmann: Therapeutische Systeme, 4. kiadás, Éneke Verlag Stuttgart 1984, 26. oldal). Orálisan alkalmazható terápiás rendszer (pl. a 0 237 159. sz. európai szabadalmi leírás szerint) a problémát azonban nem oldja meg, mert a közepesen erős bázisok a savas gyomomedvben jobban oldódnak, mint semleges közegben, így a felszabadulás pH-függővé válik. A 4 292 301. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás transzdermális készítményt ismertet, amely efedrint tartalmaz hatóanyagként nem tapadó polimermátrixban. Az efedrin étvágycsökkentő hatása azonban csak csekély. A 0 259 136. sz. publikált európai szabadalmi bejelentés olyan tapaszt ismertet, amely a hatóanyagleadást szabályozó tapadó réteget tartalmaz. Ez a réteg poliizobutilén és ásványolaj keverékéből áll. A hatóanyagot tároló réteg etilén-vinilacetátból áll. A tapasz számos hatóanyag transzdermális átadására alkalmas, a szerszők különösen az atropinbázist emelik ki. A találmány tárgya olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel hatóanyagként nor-pszeudo-efedrint tartalmazó, étvágycsökkentő hatású készítmények állíthatók elő. A készítmény az orális készítményekhez viszonyítva lényegesen jobb, állandó vérszintet biztosít, így a technika állásának hátrányait kiküszöböli. A találmány szerint ezt a feladatot meglepő módon azzal oldottuk meg, hogy étvágycsökkentő hatóanyagot tartalmazó transzdermális készítményt állítunk elő, amely a hatóanyag számára át nem eresztő, hajlékony vagy nem hajlékony, polimer vagy adott esetben polimerrel társított fémfóliából készült hátsó rétegből, polimer mátrixból felépülő tároló rétegből áll, mely utóbbi réteg anyaga a hátsó réteg anyagával azonos vagy pedig poli(tetrafluoretilén) vagy csökkentett tapadású, így szilikonozott papír, cellofán, polivinilklorid. Az eljárásra jellemző, hogy étvágycsökkentő hatóanyagként nor-pszeudo-efedrint a tároló réteg alkotóival, adott esetben oldószer jelenlétében jól összekeverünk, a kapott elegyet a hatóanyag számára át nem eresztő hatású rétegre felvisszük, előnyösen felkenjük, az esetleg jelen lévő oldószert eltávolítjuk és a tapadó tároló rétegre védőréteget helyezünk, a tároló réteg pedig öntapadó, és 10-90 t% sztirol- és 1,3-dién-alapú tömbkopolimerből, poli-izobutilénből, akrilát és/vagy metakrilát bázisú polimerből és hidrogénezett fenyőgyanta észteréből álló polimeranyagot, lágyítóként 0-30 t% dikarbonsav-diésztert, triglicerideket vagy többértékű alkoholt és 0,1 -201% nor-pszeudo-efedrint tartalmaz. A találmány szerinti megoldás azért meglepő, mert a nor-pszeudo-efedrin napi dózisa elfogadható méretű transzdermális rendszerrel (tapasszal) minden ideig nem volt átvihető. A találmány tárgyához hordozó is tartozik. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
