203279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többrészes, szabályozott hatóanyagleadású perorális készítményekhez alkalmas granulátumok előállítására
HU 203279B rint tartalmazhatnak valamilyen, gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagot is. A találmány szerinti eljárással előállított granulátumokat tartalmazó tablettáknak olyan gyakorlati jellegű előnyei vannak, melyek általánosságban jellemzőek a tablettákra, továbbá a többrészes készítményekre jellemző előnyös tulajdonságokkal is rendelkeznek, azaz a gyomorban szétesve olyan granulátumok szabadulnak fel belőlük, melyek eléggé kis méretűek ahhoz, hogy a gyomrot gyorsan és teljesen elhagyják. Más esetben a találmány szerinti eljárással előállított granulátumokat tartalmazó tabletták szétesését oly módon is biztosíthatjuk, hogy kis mennyiségű vízbe helyezzük őket, miáltal homogén, iható diszperzió keletkezik belőlük. A szakirodalomból — például S.S. Davis és munkatársainak közleményéből (GUT 1986 27 886- 892) — tudjuk, hogy a többrészes perorális gyógyszerkészítmények gyomorból való kiürülése a folyékony gyógyszerformák kiürüléséhez hasonlít, és különbözik a nagyobb, egyetlen egységet tartalmazókétól. Bár a fenti három gyógyszerforma esetében körülbelül azonos a bélrendszeren történő áthaladási idő (tranzit-idő), mind éhező, mind pedig jóllakott egyének esetében, a gyomorban szét nem eső, egyetlen egységet tartalmazó gyógyszerformák gyomorból történő kiürülése lassabb és kiszámíthatatlanabb, mint a másik két típusé, elsősorban telt gyomor esetében. íly módon tehát a többrészes gyógyszerformák előnyösebbeknek tekinthetők az egyetlen egységet tartalmazó tablettáknál. A találmány szerinti eljárás során tehát többrészes, szabályozott hatóanyagleadású perorális gyógyszerkészítmények -- előnyösen tabletták — állíthatók elő, melyek a találmány szerinti eljárással készült granulátumokat tartalmaznak. Az alábbiakban a találmány előnyös foganatosítási módjait mutatjuk be példáink segítségével: 1. példa 100 g savakkal szemben ellenálló EUDRAGITS-t oldottunk fel 240,5 g metilén-klorid és 240,5 g 96%-os etanol keverékében. Ezt követően 15 g beklometazon-17,21-dipropionátot oldunk fel a fenti EUDRAGIT-S oldatban, majd ezt az oldatot lassan (5 perc alatt) hozzáadtuk 385 g vízben oldhatatlan, AVICEL HP 102 típusú vivőanyaghoz, olyan bolygó-keverőberendezésben, mely percenként 60-as fordulatszámmal működött. A kész keveréket egy órán keresztül, 50 "C hőmérsékleten részlegesen megszárítottuk, 10-15%-.os oldószertartalom eléréséig, majd ezt követően 1,0 mm-es nyílásokkal ellátott oszcilláló rostán engedtük keresztül. Ezután az így keletkezett granulátumot tovább szárítottuk 50-60 ‘C hőmérsékleten, 12 órán keresztül, a tömegállandóság eléréséig. A most már a további feldolgozásra kész granulátummennyiség össztömege körülbelül 500g, 50grammjának szabad térfogata 170 ml. Maradék etanol- és metilén-kloridtartalma — GLC módszerrel meghatározva — 1,5%, illetve 0,015% volt. A granulák részecskenagyságának megoszlását az alábbiakban ismertetjük: 5 6 Méretek Az összmennyiség százaléka 1000 7pm 0,9 1000-800 pm 4,6 800-600 pm 19,4 600-400 pm 33,7 400-200 pm 29,4 200 pm 12,0 Termikus analízis segítségével bebizonyítottuk, hogy a szilárd diszperzió anyaga különbözik attól az egyszerű, mechanikai úton előállított keveréktől, melyet a fentiekkel azonos beklometazon-17,21-dipropionát-kristály és az EUDRAGIT-S-keverékével hoztunk létre. Míg a keverék 210 °C hőmérsékleten határozott endotermiát mutatott, mely jellegzetes a beklometazon-17,21-dipropionátra, a szilárd diszperziónak nem volt endotenn jellege 230 °C hőmérsékleten. A granulák beklometazon-17,21-dipropionáttartalma 3,0 tömegszázaléknak adódott, HPLC módszerrel meghatározva. 2. példa Az 1. példában ismertetett granulák 500 grammjához szétesést elősegítő segédszert (adjuvánst) adtunk, éspedig Kollidon-CL-t és Avicel PH-t, mindkettőt 28 g-nyi mennyiségben. Tíz percen keresztül végzett keverést követően 5,5 g magnézium-sztearát kenőanyagot (síkosítószert) adtunk hozzá, és további 2 percen keresztül kevertük. Ezután a masszát excenteres tablettázógépbe töltöttük, mely 7 mm átmérőjű, konkáv tablettákat állított elő. A tabletták szilárdsága (keménysége) 9-11 Kp volt, a gra - aulákká történő szétesés ideje pedig 3-5 perc volt 37 'C hőmérsékleten, 0,1 N HC1 oldatban. A tabletták tömege egyenként 112,3 mg volt és 3 mg beklometazon-17,21-dipropionátot, valamint 20 mg EUDRAGIT-S-t tartalmaztak. Az előállított tabletták szétesésének mértékét az USP-XXI leírásának megfelelően vizsgáltuk, 37 °C hőmérsékleten, 75 ford/perc sebességű keverőlapát segítségével. Egy tablettát 400 ml 0,1 N HCl-t és 2% cetomacrogol 1000-t (pH- 1,3) tartalmazó közegbe helyeztünk. 30 perc múlva a pH-t 6,5 és 7,0 közötti értékre emeltük fel, 45, illetve 50 ml 20%-os Na3P04xl2H20 hozzáadásával, majd vízzel 500 ml-re egészítettük ki. Ezt követően a pH-t ellenőriztük, majd pontosan beállítottuk 4 N NaOH vagy 6 N HC1 néhány cseppjének felhasználásával. A közegből különböző időpontokban vett mintákból meghatároztuk a beklometazon-17,21-dipropionát mennyiségét. A mennyiségi meghatározásra a HPLC módszert használtuk, pH- 7,0-es foszfátpufferben és 2%-os cetomacrogol 1000-ben oldott, 6 pg/ml-es beklometazon-17,21-dipropionát standarddal szemben. Amint azt az 1. ábra szemlélteti, az eredmények nyilvánvalóan pH-függő hatóanyagleadásra utalnak. 3. példa 62,5 g korltozott hatóanyagleadást biztosító 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
