203249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 249 B 2 A (II) és (ül) általános képletű kiindulási anyagok többnyire ismertek. Amennyiben ezek valamelyike nem ismert, ismert módszerekkel, például az előzőekben a peptidszintézisnél megadott eljárásokkal és a védőcsoportok lehasításával előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá oly módon is, hogy egy olyan tercier-amint, amely egyébként az (I) általános képletnek felel meg, egy kvantemerizáló szerrel kezelünk. Tercier-aminként alkalmasak például a) az olyan vegyületek, amelyek egyébként az (I) általános képletnek megfelelnek, de az Y helyettesítő helyén egy olyan alkilénláncot tartalmaznak, amelyben a -CH2-csoportok egyikét egy ariléncsoport vagy het-üén-csoport helyettesítheti, és a lánc összesen 1-20 szénatomos, egy R^R1 °N-csoporttal vagy egy helyettesítő nélküli vagy a fenti módon helyettesített piridücsoporttal helyettesített. b) Alkalmasak továbbá a piridin, és az R8R9R10N általános képletű aminok. Kvatemerizáló szerként az a) esetben R°X általános képletű halogenidet - ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom-, például alkü-halogenidet, így metü-jodidot vagy etü-bromidot alkalmazhatunk, a b) esetben használhatunk például R'-Z-M-W-E-NH-alküén-X általános képletű halogenidet, például BOC-Phe-Gly-AHCPHe-N-(2-bróm-etil)-amidot vagy 2-(2,5-dioxo-pirrolídino)-3-fenil-propionü-Gly-AHCP-Ile-N-(3-klór-pr opü)-amidot. '“A kvateraerizálást célszerűen valamely előzőekben megadott inert oldószerben, például acetonitrilben hajtjuk végre -10 és +40 °C közötti hőmérsékleten. Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület védett amino- és/vagy hidroxilcsoportja szolvolízissel vagy hidrogénezéssel az előzőekben ismertetett módszerek valamelyikével szabaddá tehető. így különösen az R1 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alakíthatók R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké, ha R1 jelentése CBZ, célszerűen hidrogénezéssel, egyéb esetekben szelektív szolvolízissel. Ha R1 jelentése BOC, alkalmazhatunk például hidrogén-kloridot dioxános közegben szobahőmérsékleten ennek a csoportnak a lehasítására. Egy (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk. Savaddíciós sók képzésére különösen azok a savak alkalmasak, amelyek fiziológiás szempontból elfogadható sókat képeznek, így használhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, halogén-hidrogén-savakat, így hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, például ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterogyűrűs egy- vagy több-bázisú, szén-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietü-ecetsavat, malonsavat, borkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borostyánkősavat, almasavat, citromsavat, gliikonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- és etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalinmono- és diszulfonsavakat, laurü-kénsavat. A fiziológiás szempontból nem elfogadható sók, például a pikrátok az (I) általános képletű vegyületek elkülönítésénél és/vagy tisztításánál használhatók. Lehetőség van továbbá arra is, hogy az (I) általános képletű vegyület egy An' anionját egy másik An" anionra cseréljük ki. An' anionként az előzőekben megnevezett savak anionjai alkalmasak, előnyösek a kloridok, bromidok, metánszulfonátok, acetátok, citrátok, fumarátok, maleátok és szukcinátok. Az anionok kicserélését végezhetjük például úgy, hogy a kiindulási anyagot gélkromatográfiás kezelésnek tesszük ki, amikor eluensként olyan oldószerelegyet alkalmazunk, amely a kívánt aniont fölöslegben tartalmazza. Hordozóanyagként előnyösen térhálós polidextránt alkalmazunk. Ha például acetátot akarunk nyerni, például ecetsav-víz, vagy metanol-ecetsav-víz eluenst alkalmazunk. A találmány szerint előállított (I) általános képletű új vegyületek és fiziológiás szempontból megfelelő savaddíciós sóik gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók, a gyógyászati készítmények előállítására a hatóanyagokat legalább egy hordozó és/vagy segédanyaggal elegyítjük, kívánt esetben a készítményekbe további katoanyago(kat) viszünk, és a készítményt megfelelő dózisformára hozzuk. Az így előállított készítményeket a humán- és az állatgyógyászatban is alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves és szervetlen anyagok alkalmazhatók, amelyek enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális alkalmazásnál, vagy belégzéses permetekként való alkalmazásnál megfelelőek, és a találmány szerint előállított új vegyületekkel nem reagálnak, üyen hordozóanyagok például a víz, a növényi olajok, a benzü-alkohol, a polietüénglikol, a glicerin-triacetát és más zsírsav-gliceridek, a zselatin a szójalecitin, a szén-hidrátok, például a laktóz vagy keményítő, a magnéziumsztearát, a talkum és a cellulóz. Orális adagolásra különösen tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek alkalmasak, különösen jelentősek a gyomorsavnak ellenálló bevonattal ellátott tabletták és kapszulák, például kapszula hüvelyek. Rektális adagolásra kúpokat készítünk, parenterális adagolásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok alkalmazhatók. Permet formájában való belélegzésre az olyan permetek alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagot oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák, és amely készítmények hajtógáz-elegyet, például fluor-klór-szénhidrogént tartalmaznak. Ilyen esetben a hatóanyagot célszerűen mikronizált formában alkalmazzuk, a hatóanyag mellett egy vagy több fiziológiás szempontból megfelelő oldószert használunk, üyen például az etanol. Az inhalációs oldatok szokásos inhalátorok alkalmazásával adagolhatok. A találmány szerint előállított új vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott liofüizátumokat például injekciós készítmények készítésére alkalmazzuk. A fenti készítmények sterilizálhatok, és/vagy segédanyagokat is tartalmaz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
