203246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatgátló platina (IV)-diamin-komplex és hatóanyagként e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 246 B 2 vegyület esetében 125, vagy ennél is nagyobb érték, tehát igen jelentős. L1210 leukémiasejtekkel szemben a T/C% maximális értéke 193 (4 mg/kg dózisban), míg ciszplatinnal végzett kontrolikísérletben a T/C% maximálisan 138 (6 mg/kg dózisban); a B melanómasejtek.esetében a (3) képletű vegyület maximális T/C% értéke 163 (0,8 mg/kg dózisban), míg a ciszplatin maximális T/C% értéke 171 (1,6 mg/kg dózisban); szubkután (s.c.) úton beültetett M5076 szarkómasejtekkel szemben intravénásán adagolva a (3) képletű vegyület maximális T/C% értéke 126 (3 mg/kg dózisban), míg a ciszplatin maximális T/C% értéke 135 (4 mg/kg dózisban). Különösen figyelemre méltó, hogy a (3) képletű vegyület (amelyet a továbbiakban esetenként TNO- 40 kódjellel rövidítünk) daganatgátló hatást fejt ki az A2780 emberi petefészek-karcinómasejtek A2780/124 és 2780/DDP sejtvonalaira (sejttörzseire), amelyek ciszplatinnal szemben rezisztensek Ennek az előnynek az a kritériuma, hogy az adott hatóanyag sejtszaporodásat 50%-ban gátló koncentrációja, áraz az A2780/124, illetve A2780/DDP sejtekkel szemben mutatott IC50-értéke az A2780 sejtekkel szemben mutatott IC50-értékéhez viszonyítva legfeljebb 4,0, vagy annál kevesebb. A TNO-40 [(3) képletű vegyület] esetében ezt az arányt 3,3-nak, illetve 3,6- nak találtuk. Ciszplatin esetében ezek az értékek: 10, illetve 12,6. A (3) képletű vegyület ismert módon gyógyászati készítményekké alakítható. Erre a célra a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokat alkalm«77iik A találmány szerint a (3) képletű vegyület ismert módon állítható elő úgy, hogy egy (4) képletű vegyületet K2Pta4-tal reagáltatunk, a reakcióterméket klórozzuk, és az így kapott terméket ezüst-szulfáttal hozzuk reakcióba. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példában részletesen ismertetjük. la példa cisz-Diklór-l,l-bisz(amino-metil)-ciklopentánplatina(II) előállítása 35,5 g (0,086 mól) K2PtCl4-et és 17,2 g 1,1- bisz(amino-metü)-ciklopentán dihidrokloridot 200 ml desztillált vízben oldunk, az oldatot 90-95 °C- ra melegítjük, és 6,9 g nátrium-hidroxidból és 70 ml desztillált vízből készült oldatot adagolunk hozzá úgy, hogy előbb a pH értéke 7 alatt maradjon, majd a pH végső értéke 7,5 legyen. A szilárd csapadékot leszívatással szűrjük, és előbb 50 ml desztillált vízzel, majd 25 ml acetonnal mossuk Szárítás után a szilárd terméket 600-800 ml cseppfolyós ammóniában felveszük az oldatlan részt kiszűrjük Az ammónia elpárologtatása után kapott terméket 50 ml n sósavoldattal, majd 100 ml desztillált vízzel mossuk és exszikkátorban szilárd kálium-hidroxid fölött szárítjuk így 23 g (68%) cím szerinti terméket kapunk Elemzés: Számított: C21.33; H4.09; N7,ll%; Talált: C21.25; H4.13; N7,27%. 'H-NMR színkép (Varian T-60 műszerrel felvéve, DMSO-d6, kémiai eltolódás ppm-ben TMS belső standardhoz viszonyítva): CH2 (gyűrűs): 1,46 CH2 (NHj): 2,18 NH2: 4,90 (szatellitek 4,30 és 5,55-nél). Ib példa Tetraklór-l,l-cisz(amino-meül)-ciklopentánplatina(IV) előállítása 3 g (0,008 mól) cisz-diklór-l,l-bisz(amino-metü)ciklopentán-platina(II) terméket 40 ml desztillált vízben szuszpendálunk 70 °C-ra melegítjük és keverés közben egy órán át klórgázt vezetünk be. Ezután a klórgáz feleslegét 70 °C-on levegő átvezetésével eltávolítjuk a reakcióelegyet lehűtjük a szilárd csapadékot leszívatással szűrjük desztillált vízzel mossuk és kálium-hidroxid fölött vákuumban szárítjuk így sárga, szilárd termék alakjában 2,6 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk Elemzés Számított: Cl8,08; H3.47; N6,02%; Talált: C 18,06; H3.46; N6,18%. !H-NMR színkép (Varian T-60,DMSO-d6,ppm): CH2 (gyűrűs): 1,50 CH2(NH2): 2,23 NH2: 6,80 (szatellitek 6,33-és7,20-nál) Ic példa cisz-Szul/ato-aqua-transz-diklór-l,l-bisz(amino-menl)-ciklo-pentán-plarína(IV) előállítása 3,5 g (0,0075 mól) tetraklór-l,l-bisz(amino-metü)-ciklopentán-platina(TV)-terméket 110 ml desztillált vízben szuszpendálunk 2,21 g (0,007 mól) ezüstszulfátot adunk hozzá, majd a szuszpenziót 24 órán át fénytől védve keverjük A kivált ezüst-kloridot szűrjük és 20 ml desztillált vízzel mossuk A tiszta, világos szűrletet vákuumban bepárolva sárga, szilárd termék alakjában 3,0 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk Elemzés: (a dihidrátra vonatkoztatva) Számított: C 15,98; H3,83; N5,32; Pt 37,07; Q 13,47; 018,24; S6,09% Talált: C 16,05; H3.94; N5.35; Pt 36,99; Q 13,65; 018,08; S6,09%. ’H-NMR színkép (Varian T-60,D2O, kémiai eltolódás ppm-ben trimetü-szüü-propánszulfonsav-nátriumsó belső standardhoz viszonyítva): CH2 (gyűrűs): 1,63 CH2 (NH^: 2-2,6 H20/D20: 4,73 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
