203240. lajstromszámú szabadalom • Új makrolid vegyületeket tartalmazó nematocid és akaricid készítmények és eljárás új makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 240 B 2 általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R4 jelentése hidroxücsoport. A következőkben a találmányt referenciapéldákkal és példákkal vüágítjuk meg. Ezekben az olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése izopropücsoport és R4 és L jelentése hidroxilcsoport A faktor névvel jelöljük. A találmány szerint előállított vegyületeket az A faktor származékaiként nevezzük el. A példákban a hőmérsékletet mindenütt °C-ban adjuk meg. 1. Referenciapélda Az 5-acetoxi- és 5,23-diacetoxi-A faktor köztitermék előállítása 3,0 g A faktort 20 ml piridinben -5 °C hőmérsékleten 8 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk és a kapott oldatot 20 órán át 3 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldathoz 100 ml benzolt adunk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és aceton 40:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2,06 g 5-acetoxi-A faktort nyerünk, amely 10% 5,23-diacetoxi tartalmú. A vegyületeket fordított fázisú preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elválasztjuk. így 79%-os hozammal nyerjük az 5-acetoxi A faktort; 2max (etanol) 244,5 nm (E1 j 462), X. (CDC13) többek között 2,14 (s, 3H), m/z többek között 654, 594 és 576, és 6,5%-os hozammal az 5,23-diacetoxi A faktort: 8 (CDC13) többek között 2,01 (s, 3H) és 2,13 (s, 3H), m/z többek között 696 és 636. 2. Referenciapélda A faktor-5-acetát-23-p-tolil-tiono-karbonát köztitermék előállítása 4 g A faktor-5-acetát 50 ml száraz diklór-metánban és 4,9 ml száraz piridinben készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 3,7 ml p-tolil-klór-tiono-formiátot. A kapott sötét oldatot szobahőmérsékleten 45 órán át keverjük. Az oldatot ezután 200 ml diklór-metánnal meghígítjuk, egymást követően 2 n hidrogén-kloriddal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal (2x200 ml) mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldatról az oldószert lepároljuk Az így kapott sötétzöld habot 200 ml etil-acetátban oldjuk és aktív szénnel kezeljük. A reakcióelegyet szűrjük, majd bepároljuk. így halványzöld habot nyerünk, amelyet Merck Kieselgel 60,0,040-0,063 mm részecskeméretű szilícium-dioxidon kromatografálunk légköri nyomáson, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 3,946 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga hab formájában. vmax.(CHBr3) 3620-3340 (OH), 1731 (acetát), 1710 cm"1 (karbonil), 8 (CDC13) többek között 6,81 (d, 6Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 6,99 (d, 9Hz, 2H), 7,20 (d, 9Hz, 2H). 3. Referenciapélda 23-Dezoxi-A faktor-5-acetát köztitermék előállítása 10,194 g A faktor-5-acetát-23-p-tolil-tiono-karbonát 100 ml száraz toluolban készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük, és 509 mg a-azo-bisz(izobutironitril)-t adunk hozzá. Az elegyhez 25 perc alatt 60 ml száraz toluolban oldott 10,25 ml tri(n-butil)-ón-hidridet csepegtetünk, miközben a reakcióelegyet forrásban tartjuk. Az elegyet további 25 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és lepároljuk róla az oldószert. Az így kapott sárga olajat 600 ml acetonitrüben oldjuk, majd hexánnal mossuk Az oldatról az oldószert lepárolva fehér habot nyerünk. Ezt a habot Merck Kieselgel 60, 0,040- 0,063 mm részecskeméretű szüícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként hexán és etü-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2,442 g cím szerinti vegyületet nyerünk. [<x]f +144 °C (c 0,43 kloform) vmax (CHBr3) 3420- 3340 (OH), 1732 (acetát), 1710 cm"1 (karbonü), 8 (CDC13) többek között 0,68 (d, 5Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,32 (m, 1H). 4. Referenciapélda 13-Oxo-23-dezoxi-A faktor-5-acetát köztitermék előállítása 57 pj oxalü-klorid 2 ml diklór-metánban készült oldatához -50 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 2 perc alatt hozzácsepegtetjük 91 pl dimetüszulfoxid 1 ml diklór-metánban készült oldatát. 5 perc elteltével a reakcióelegyhez -50 °C hőmérsékleten 2 perc alatt hozzácsepegtetünk 3 ml diklór-metánban oldott 213 mg az 1. példa szerint előállított vegyületet. Az elegyhez 30 perc elteltével -50 és -45 °C közötti hőmérsékleten 453 pl trietil-amint adunk. Az adagolást követően 5 perc múlva eltávolítjuk a hűtőfürdőt és a reakcióelegyet 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet 50 ml diklórmetán és 50 ml víz között megosztjuk A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 25 ml diklór-metánnal extraháljuk Az egyesített szerves extraktumokat 75 ml 2 mól/literes hidrogén-kloriddal, 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 75 ml NaCl-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk Az oldatról az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk 35 g Merck 9385 szilikagélen. Eluensként etüacetát és könnyűbenzin (light petroleum) 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk így 132 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. [<*]$+256 °C (c 0,6, CHC13), 8 (CDC13) többek között 1,76 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,40 (2H, m), 5,09 (1H, d, J=9 Hz), 5,52 (2H, m), 6,26 (1H, t, 1=8 Hz). 5. Referenciapélda 13-Hidroxi-5,23-dioxo-A-faktor köztitermék előállítása i) 5,23-dioxo-A-faktor előáüítása 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
