203239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az LL-F28249 vegyületek 23-oxo- és 23-imino-származékainak előállítására
1 HU 203 239 B 2 vagy -NNH-C(=0)-NR6R7 csoport, továbbá R4 -R7 jelentése a korábban megadott, A (II) általános képletű vegyűletek leginkább előnyös csoportját alkotják azok a vegyűletek, amelyeknél R1 jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom vagy -NOR4, vagy -NNHC-CX^Oj-NR^R-; csoport és R4 jelentése N-(l-5 szénatomot tartalmazó alkil)karbamoil-, N-(4-klór-fenü)-karbamoü-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy metoxiacetil-csoport, illetve Ró és R7 jelentése a korábban megadott, A találmány szerinti vegyűletek előállítása során a 23-helyzetű hidroxilcsoporttól eltérő hidroxflcsoportokat védeni kell. Ezért a 23-helyzetű hidroxilcsoportnak 23-oxocsoporttá oxidálását megelőzően az 5-hidroxilcsoportot védjük. Alkalmas védőcsoportok a triszubsztituált szilücsoportok így például a terc-butüdimetil-szilil- és a trimetil-szililcsopport, vagy pedig a triszubsztituáltszilil-oxi-acetil-csoportok, így például a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoport. A védőcsoportokat azonban nem kívánjuk ezekre a csoportokra korlátozni, hiszen más hasznosítható védőcsoportok is szóba jöhetnek, így például acü- és helyettesített acilcsoportok, például az acetil-, trifluor-acetil, klór-acetil-, triklór-acetü vagy a fenoxi-acetücsoport. A leginkább előnyös védőcsoportok egyike a tercbutil-dimetil-szililcsoport. Ezt a csoportot úgy visszük fel az 5-hidroxilcsoportra, hogy valamely, nem védett 5-hidroxil-csoportot hordozó F-28249 vegyületet terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatunk egy bázis, így például imidazol, piridin 4-(dimetil-amino)piridin vagy trietü-amin jelenlétében, aprotikus oldószerben, például metüén-kloridban, toluolban, etilacetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban. A reagál tatást keverés közben 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció néhány órán belül teljes, a reakcióhőmérséklettől függően. A reakció teljessé válását rendszerint nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel követjük, e célra fordított fázist használva a Whatman cég által szállított Partisü CCS/C8 gyorsanalízises oszlopon. Egy másik előnyös védőcsoport a terc-butü-dimetü-szüü-oxi-acetflcsoport. Ez a csoport úgy vihető fel az 5-hidroxücsoportra, hogy egy nem védett F-28249 vegyületet aprotikus oldószerben, például metilénkloridban, toluolban, etü-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etüén-dikloridban egy tercier amin, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében az említett csoportnak megfelelő savhalogeniddel reagáltatunk, a reagálta tást 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, illetve HPLC segítségével követjük a reakció teljessé válását. Egy így védett F-28249 vegyület 23-hidroxü-csoportját ezután 23-oxocsoporttá oxidáljuk olyan oxidálószereket használva, mint például a piridíniumdikromát, piridínium-klór-kromát, krómsav és dimetü-pirazol kombinációja, ecetsav-anhidrid és dimetüszulfoxid kombinációja, trifluor-ecetsavanhidrid és dimetü-szulfoxid kombinációja, N-klór-szukcinimid és dimetil-szulfoxid kombinációja vagy oxalil-klorid és dimetü-szulfoxid kombinációja. A reagáltatást száraz jeges fürdővel létrehozható hőmérséklet (kb. - 78 °C) és szobahőmérséklet (kb. 25 °C) közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. A reakció befejeződéséhez általában 1-24 órára van szükség az oxidáció sebességétől függően. A reakció befejeződését HPLC segítségével figyeljük meg. A dimetfl-szulfoxidos oxidációs módszereket trietfl-amin vagy diizopropfl-etüamin jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például metüén-kloridot, etüén-dikloridot, dimetü-formamidot, vagy dimetü-szulfoxidot használunk. Ha oxalüklorid és dimetü-szulfoxid kombinációját használjuk a trietfl-amin jelenlétében, ekkor előnyös lehet a reakióelegyhez molekulaszitát adni a hozam növelése céljából. Az oxidáció végrehajtható talajmikroorganizmusokkal is, úgy, hogy 20-30 °C-on egy liter sterilizálatlan talajra vonatkoztatva 100 mg és 10 g közötti mennyiségben használjuk a 23-hidroxü vegyületet. Az oxidált 23-oxo-származékot a talajból azután oldószerrel, például acetonnal, metanoüal vagy etanoüal extrahálhatjuk. A szüü-védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a védett 23-oxo-LL-F28249 vegyületet egy rövid szénláncú alkanolban, például metanolban 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük, 0,5 óra és 1 óra közötti időn át egy sav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében. Ha a védőcsoport egy szilü-oxiacetücsoport, akkor a szilücsoport eltávolítható a fentiekben említett módon egy savval, míg a hidroxi-acetücsoport lehasítható 1 mólekvivalens bázist, például nátrium-metüátot metanolban használva 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1/2 óra és néhány óra közötti reakcióidővel. A szilü-oxi-acetücsoport eltávolítható egyeüen lépésben is úgy, hogy nátrium-metüáttal szobahőmérsékleten addig végzünk kezelést, míg a reakció teljessé válik Hasonló módon más acü típusú védőcsoportok is eltávolíthatók bázikus kezeléssel. A 23-oxo-származékok imino-származékait egyszerűen előáüí thatjuk ismert módszerekkel, így például a McElvain, S. M. által a „The Characterization of Organic Compounds" című könyv (a könyvet a Macmfllan Company, New York kiadó publikálta 1953- ban) 204-205. oldalain ismertetett módszerekkel. Jeüegzetesen például úgy járhatunk el, hogy egy 23- oxo-származékot alkoholban, például metanolban vagy etanolban vagy dioxánban ecetsav és aminocsoportot kialakítani képes ágens, például hidroxü-aminhidroklorid, 0-metü-hidroxü-amin-hidroklorid vagy szemikarbazid-hidroklorid fölöslege jelenlétében keverünk 1 mólekvivalens nátrium-acetáttal együtt, szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten. A reakció rendszerint néhány óra és néhány nap közötti időn belül teljes szobahőmérsékleten, bár általában könnyedén felgyorsítható melegítéssel. Az O-acü-oximok vagy karbamoüezett oximok előáüíthatók úgy, hogy a megfelelő (II) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
