203237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrofolsav-származékok biológiailag aktív izomerjének előállítására frakcionált kristályosítással

1

HU 203 237 B

2

Az 5,10-CH-(6RS)-THF belső sójának 10 g-ját 20 ml hangyasavban oldjuk, 50 ml vizet adunk hozzá és 17 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük Mennyiségig.

A kiváló kristályokat kiszűrjük. A kristályok túlnyomó részben az 5,10-CH-(6S)-THF belső sóját tartalmazzák. A (6S)-alak aránya 73%. A művelet megismétlésével a (6S)-forma aránya 90%-ranövelhető. Az anyalúghoz acetont adunk, mire újból kristályok válnak ki. A kristályokat leszűrjük és megvizsgáljuk. 75%-ban az 5,10-CH-(6R)-THF belső sóját kapjuk Mennyiség: 3,5 g.

[a]j)-+44,6° (c-1; DMSO/2 n HC18:2) UV-spektrum 0,1 n HQ-ben; abszorpciós maximum 354 nm,

e-29370 LmóH.cm'1

12. példa

Az 5,10-metin-(6R)-tetrahidrofolsav-kloridhidroklorid előállítása

Az 5,10-CH-(6RS)-THF belső sójának 100 g-ját 200 ml hangyasavban oldjuk majd az oldathoz 500 ml vizet adunk és 20 órán át keverjük Az 5,10-CH-(6S)THF kiváló belső sóját kiszűrjük A szűrlethez tömény sósavat adunk vagy HG-gázt vezetünk bele. A fokozatosan képződő kiválás [5,10-CH-(6R)THFG Jía.2H20-ból áll, a (6R)-forma aránya 95%. Kitermelés: 38 g.

[a]j)«+38,4° (c-1; DMSO/2 n HG 8:2) UV-spektrum 0,1 n HG-ben; abszorpciós maximum 354 nm,

e-237901jnól"1 .cm‘1

13-18. példák

Az 5-12. példákban leírtakhoz hasonló módon állíthatók elő a következő sók

13. 5,10-metin-(6R)-tetrahidrofolsav-nitrát,

14. 5,10-metin-(6R)-tetrahidrofolsav-szulfát, [a$=+35,0° (c-1; DMSO/2 n HG 8:2) UV-spektrum 0,1 n HG-ben; abszorpciós maximum 354 nm,

e-2740 Lmór^cm"1

15. 5,10-metin-(6R)-tetrahidrofolsav-oxalát [a]j)=38,6° (c=l; DMSO/2 n HG 8:2)

UV-spektrum 0,1 n HG-ben; abszorpciós maximum 354 nm,

e-299101jnól"1 .cm"1

16. 5,10-metin-(6R)-tetrahidrofolsavmetánszulfonát,

17. 5,10-metin-(6R)-tetrahidrofolsavbenzolszulfonát,

18. 5,10-metin-(6R)-tetrahidrofolsavtrifluoracetát.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás 5,10-metin-(6R)-, 5-formil-(6S)és/vagy 5-metü-(6S)-tetrahidrofolsav, és ezek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 5,10-metin(6RS)-tetrahidrofolsavat, annak belső sóját és/vagy erős savval alkotott sóját valamely poláros oldószerből frakcionált kristályosításnak vetjük alá, és kívánt esetben a kapott 5,10-metin-(6R)-tetrahidrofolsavat hidrolizálószerrel kezeljük és így 5-formü-(6S)-tetrahidrofolsavat kapunk vagy valamely bór-hidrid-származékkal redukáljuk, és így 5-metil-(6S)-tetrahidrofolsavat kapunk és kívánt esetben a kapott savat egy bázissal kezeljük

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a poláros oldószerként egy szerves oldószert, kristályosítószerként pedig egy vizes ásványi savat vagy vizet, illetve poláros oldószerként egy tömény vizes ásványi savat, kristályosítószerként pedig vizet hasTnálnnk-3. Az 1 -2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként hangyasavat, kristályosítószerként pedig egy vizes erős savat használunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-metü-(6S)-tetrahidrofolsav kalciumsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként 5-metü-(6S)tetrahidrofolsavat alkalmazunk

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-metü-(6S)-tetrahidrofolsav magnéziumsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként 5-metil(6S)-tetrahidrofolsavat alkalmazunk

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás metin-(6R)-tetrahidrofolsav belső sójának, valamint metin-(6R)-tetrahidrofolsav foszforsavval, kénsavval, toluolszulfonsawal, oxálsawal, maleinsawal és triklór-ecetsavval alkotott sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként 5,10-metin-(6RS)-tetrahidrofolsav belső sóját, illetve 5,10-metin-(6RS)-tetrahidrofolsav megfelelő erős savval alkotott sóit alkalmazzuk

6

10

16

20

25

30

36

40

46

7