203234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 234 B 2 ják: steril hígítószert, például vizet, konyhasóoldatot, növényi olajokat, polietilénglikolt, glicerint, propiléngükolt vagy más szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, például benzil-alkoholt; antioxidánst, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogénszulfitot; kelátképző anyagot, például EDTA-t- és puffert, például acetát-, citrát-vagy foszfát-puff ereket. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa 8.13- Epoxi-l ar(piperidino-acetoxi)-6 ß,7ß,9atrihidroxi-labd-14-én-l 1-on előállítása 0,24 ml klór-acetü-klorid 2 ml diklór-metánnal készült oldatát 1,0 g 8,13-epoxi-la,6ß,7ß,9ct-tetrahidroxi-labd-14-én-l 1-on 10 ml diklór-metánnal és 0,42 ml vízmentes piridinnel készült, sós jeges fürdőn hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0 °C-on tartjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10%-os sósavoldattal, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az extraktumot bepároljuk. A kapott 1,1 g maradékot 10 ml piperidinnel kezeljük és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az extraktum bepárlásával vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint termékelegyet kapunk. Az elegyet szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etü-acetát és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A cím szerinti termék olvadáspontja 89-91 °C, a hozam 8,95%. Az elegyből izoláljuk a többi terméket is, amelyet részletesen a 3. és 4. példában ismertetünk. 2. példa 8.13- Epoxi-l a-(piperidino-acetoxi)-6 ß, 7ß, 9 atrihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-kloridhemihidrát előállítása 10 ml, 0 °C-on száraz hidrogén-klorid-gázzal telített dietü-étert adunk 0,5 g 9,13-epoxi-la-(piperidinoacetoxi)-6ß,7ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on 5 ml metanollal készült oldatához. Az elegyet ezután vízmentes dietü-éterrel hígítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot metanol-dietüéter elegyéből átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 144-146 °C, a hozam 70%. 3. példa 8.13- Epoxx-7 ß-(piperidino-acetoxi)-1 a,6ß,9atrihidroxi-labd-14-én-l 1-on előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el. A szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítással 1:1 térfogatarányú etü-acetát-petroléter eleggyel eluálva a termékelegyből 8,13-epoxi-1 a-(piperidino-acetoxi)-6ß,7 ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -ont kapunk, amelynek elválasztása után további eluálással cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 162-164 °C, a hozam 20,89%. Piperidin helyett a megfelelő aminokat használva a fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket is (amelyeket a 2. példában ismertetett módon alakítunk kívánt esetben hidrogénklorid-sóvá): 8.13- epoxi-7 ß-(piperidino-acetoxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 194-197 “C.ahozam 20,89%, 8.13- epoxi-7 ß-(morfolino-acetoxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 174-175 °C, a hozam 13,45%, 8.13- epoxi-7 ß(-morfolino-acetoxi-)-1 a,ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on olvadáspontja 202-204 °C, a hozam 20%, 8.13- epoxi-7 ß-(N-ciklohexü Jí-metü-amino-acetoxi)-1 ot,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 198-200 °C, a hozam 8,7%, 8.13- epoxi-7 ß-(morfolino-acetoxi)-1 a, 6ß, 9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on, olvadáspontja: 202-204 °C, a hozam 20%, 8.13- epoxi-7 ß-(N-metü-piperazino-acetoxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 193-194 °C, a hozam 12,24%, 8.13- epoxi-7 ß-(pirrolidino-acetoxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 189-192 °C, a hozam 7,2%, 8.13- epoxi-7 ß-(dietü-amino-acetoxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 169-172 °C, a hozam 60%, 8.13- epoxi-7 ß-(piperidino-butirü-oxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 178-181 °C, a hozam 20%, 8.13- epoxi-7 ß-[a’-(piperidino)-propionü-oxi]-1 c£,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on, olvadáspontja 199-201 °C, a hozam 20,02%, 8.13- epoxi-7 ß-[a’-(morfolino)-propionil-oxi]-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on, olvadáspontja 191-193 °C, a hozam 22%, 8.13- epoxi-7 ß-[a’-(4-metü-piperazino)-propioniloxi]-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -ondi(hidrogén-klorid), olvadáspontja 258-268 °C, a hozam 30%, 8.13- epoxi-7 ß-(teof Ulino-acetoxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on-monohidrát, olvadáspontja 198 °C, a hozam 65%, 8.13- epoxi-7 ß-(7’-morfolino-butiril-oxi)-l a,6ß,9atrihidroxi-labd-14-én-l 1-on-hidrogén-kloridhemihidrát, olvadáspontja 203-208 °C, a hozam 24,2%, 8.13- epoxi-7 ß-(a’-anüino-propionil-oxi)- la,6ß,9atrihidroxi-labd-14-én-11 -on, olvadáspontja 168-169 °C, a hozam 28%, 8.13- epoxi-7 ß-(4’-hidroxi-4’-fenü-piperidino-acetoxi)-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid, olvadáspontja 119-121 °C, a hozam 32%, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
